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(주)한국얀센
만성 B 형 간염 바이러스 감염 치료에 대해JNJ-73763989 및/또는 JNJ-56136379 를 포함하는 다양한 병용 요법의 유효성 및 안전성을 조사하기 위한 제 2b 상, 다기관, 이중 눈가림, 활성 대조, 무작위 배정 임상시험
(주)한국얀센
만성 B 형 간염 바이러스 감염 치료에 대해JNJ-73763989 및/또는 JNJ-56136379 를 포함하는 다양한 병용 요법의 유효성 및 안전성을 조사하기 위한 제 2b 상, 다기관, 이중 눈가림, 활성 대조, 무작위 배정 임상시험
요약
상세내용
실시기관/책임자
공고문 요약
대상질환
만성 B형간염
임상단계
2b상
실시기관
연세대학교의과대학세브란스병원
참여가능 성별
남녀모두
참여가능 나이
18세~65세
시험 기간
2019-07-01~2022-12-01
공고문 상세내용
1. 개요
임상시험의 주요 목표는 48주 임상시험 중재를 완료하고, 제48주에NA 치료를 중단하기에 적합한 참가자의 비율로 측정하여 유효성을 평가하는 것이다. 또한, 추적조사 (추적조사 제24주 및 48주에 초점을 맞춰서) 동안 치료 후 HBsAg 혈청소실, 그리고 치료 후 (즉, 낮은 HBsAg 수준 존재 시에 HBV DNA억제) 및 치료 중 반응 (예: HBV DNA, HBsAg 및 기타 바이러스 표지자의 동역학)에 대한 다른 척도도 평가한다.
2. 임상시험 설계 및 방법
제품명(코드명)JNJ-73763989
성분명(코드명)JNJ-73763989
・ 제형 / 2
1나정
2용액주사제
・ 대조약 / 0
1-
・ 유효성 평가 변수
1차 유효성 평가
제48주에 NA 치료 완료 기준을 충족하는 참가자의 비율
2차 유효성 평가
1. (S)AE 및 임상검사실 검사 (혈액학, 혈액생화학, 혈액 응고, 요검사, 소변 화학 및 신장 생체표지자 포함), 12-유도 ECG 및 활력징후의 이상이 있는 참가자의 비율. 2. 제48주에 모든 임상시험 중재를 완료하고 24주 후에 HBsAg 혈청소실이 있는 참가자의 비율. 3. 제48주에 모든 임상시험 중재를 완료하고 48주 후에 HBsAg 혈청소실이 있는 참가자의 비율. 4. 제48주에 모든 임상시험 중재를 완료하고 24주 및 48주 후에 HBV DNA < LLOQ인 각각의 참가자의 비율. 5, 추적조사 동안 NA 치료 완료 기준을 충족하는 참가자의 비율. 6. 추적조사 동안 언제든 NA 치료를 완료하고 24주 및 48주 후에 HBsAg 혈청소실이 있는 각각의 참가자의 비율. 7. 급증 빈도. 8. 추적조사 동안 NA 재치료를 요하는 참가자의 비율 9. 단일 및 다중 표지자 (HBsAg, HBeAg, HBV DNA 및 ALT 등)를 고려하여 (지속적인) 감소, 억제 및/또는 혈청소실이 있는 참가자의 비율. 10. HBsAg 및 HBeAg혈청전환이 있는 참가자의 비율. 11. HBsAg, HBeAg 및 HBV DNA의 시간에 따른 베이스라인 대비 변화. 12. HBsAg 및 HBeAg혈청소실을 달성하기까지의 시간. 13. HBsAg 수준 및/또는 베이스라인 대비 변화가 다양한 기준치 (예: HBsAg <100 IU/mL 또는 HBsAg의 베이스라인 대비 감소 >1 log10 IU/mL) 미만/초과하는 참가자의 비율. 14. HBeAg 수준 및/또는 베이스라인 대비 변화가 다양한 기준치 미만/초과하는 HBeAg-양성 참가자의 비율 15. HBV DNA 수준 및/또는 베이스라인 대비 변화가 다양한 기준치 (예: < 분석의 LLOQ) 미만/초과하는 참가자의 비율 16. ALT 감소 및 정상화를 보이는 참가자의 비율 17. 바이러스 돌파가 있는 참가자의 비율 18. 추적조사 동안 NA 치료를 재개한 후 HBV DNA 미검출에 도달한 참가자의 비율 19. JNJ-3989 (JNJ-3976 및 JNJ-3924), JNJ-6379 및 해당되는 경우 NA 의 PK 파라미터.
・ 투여 방법
성인 남녀 참가자 450명을 다음 중재군 중 하나에 2:2:2:2:1:1 비로 무작위 배정한다: 1군: JNJ-73763989 (100 mg) + JNJ-56136379 (250mg qd) + NA 2군: JNJ-73763989 (200 mg) + JNJ-56136379 위약 + NA 3군: JNJ-73763989 (100 mg) + JNJ-56136379 위약 + NA 4군: JNJ-73763989 (40 mg) + JNJ-56136379 위약 + NA 5군: JNJ-73763989 위약 + JNJ-56136379 (250mg qd) + NA 6군: JNJ-73763989 위약 + JNJ-56136379 위약 + NA
3. 선정기준
시험자가 판단하기에, 참가자가 임상시험계획서 요건, 지침 및 생활방식 제한 (5.3 장)을 이해하고 준수할 수 있어야 하며 이 임상시험에 대해 계획된 대로 절차를 완료할 가능성이 있어야 한다. 남성 참가자는 임상시험 중재를 투여 받는 동안 및 EOS 후 90 일까지 생식을 목적으로 정자를 기증하지 않을 것에 반드시 동의해야 한다. 남성 참가자는 임상시험 중재를 투여 받는 동안 및 최종 투여 후 90 일까지 타인에게 사정액의 전달이 가능한 어떠한 활동에라도 관여할 경우 콘돔을 착용할 것에 반드시 동의해야 한다. 여성 참가자는 임상시험 중재를 투여 받는 동안 및 EOS 후 90 일까지 보조 생식을 목적으로 난자 (난자, 난모세포)를 기증하지 않을 것에 반드시 동의해야 한다. 여성 참가자는 반드시 다음에 해당되어야 한다 (10.8 장, 부록 8, 피임 및 차단 지침에서 정의한 대로) a. 가임이 아님 b. 가임이며, 스크리닝 전 최소 30 일 동안 가급적 사용자 비의존적인 고효율의 피임법 (지속적으로 올바르게 사용했을 경우 연간 실패율이 <1%)을 실행하고 임상시험 중재를 투여 받는 동안 및 최종 투여 후 90 일까지 고효율의 피임법을 유지할 것에 동의해야 한다. 고효율 피임법의 예는 10.8 장, 부록 8, 피임 및 차단 지침에서 제시한다. 가임기 여성 참가자는 반드시 스크리닝에서 고감도 혈청 임신 검사 (β-사람 융모성 성선자극호르몬) 음성이어야 하고 임상시험 중재의 최초 투여 전 제 1 일에 소변 임신 검사 음성이어야 한다. 참가자가 연구를 위한 선택적 DNA 검체의 제공에 동의하는 경우 별도의 ICF 에 반드시 서명해야 한다 (현지 규정에서 허용한다면). 선택적 DNA 연구 검체에 대한 동의 제공을 거절한다고 해서 참가자가 임상시험 참여에서 제외되지는 않는다. 참가자는 임상시험의 목적 및 요구되는 절차를 이해하며 임상시험에 참여할 의사가 있음을 명시한 ICF 에 반드시 서명해야 한다. 참가자는 반드시 다음과 같아야 한다: a. 스크리닝 전 6 개월 이내 또는 스크리닝 시점에 Fibroscan 간 경직도 측정 ≤9.0 kPa, 또는 b. Fibroscan 결과가 입수되지 않을 경우: 스크리닝 전 1 년 이내 또는 스크리닝 시점에 Metavir F0-F2 로 분류된 간 생검 결과. 참가자는 BMI (체중 (kg)을 신장 (m)의 제곱으로 나눔)가 반드시 18.0-35.0 kg/m2 (극단값 포함)여야 한다. 참가자는 스크리닝에서 반드시 HBsAg >100 IU/mL 여야 한다. 바이러스학적으로 억제된 참가자는 다음과 같아야 한다: a. 스크리닝 전 적어도 6 개월 동안 현재 NA 치료 (ETV, TDF 또는 TAF)를 받고 있고 스크리닝 시점에 적어도 3 개월 동안 이 임상시험에서 사용된 것과 동일한 NA 치료 요법 (동일한 용량으로) (6.1 장 참조)을 투여 중인 것으로 정의한, 안정적인 HBV 치료를 받고 있어야 한다, 그리고 b. 적어도 6 개월 간격으로 두 번의 측정에서 (그 중 한 번은 스크리닝에서) 혈청 HBV DNA <60 IU/mL 여야 한다, 그리고 c. 적어도 6 개월 간격으로 두 번의 측정에서 (그 중 한 번은 스크리닝에서) ALT 수치 ≤2x ULN 이어야 한다. 치료 무경험 참가자 (NA 및 IFN 제제를 포함한 HBV 치료를 받은 적이 전혀 없는 것으로 정의)를 포함하여, 현재 치료를 받지 않는 참가자 (스크리닝 전 6 개월 이내에 NA 및 IFN 제제를 포함한 HBV 치료를 받은 적이 없는 것으로 정의)는 다음과 같아야 한다: a. HBeAg-음성 참가자의 경우 스크리닝에서 혈청 HBV DNA ≥2,000 IU /mL 이고 HBeAg-양성 참가자의 경우에는 ≥20,000 IU/mL, 그리고 b. 스크리닝에서 ALT 수준 <10x ULN 이고 적어도 3 개월 간격으로 두 번의 측정에서 (그 중 한 번은 스크리닝에서) >ULN. 참가자는 스크리닝에서 혈청 HBsAg 양성에 의해 기록된 만성 HBV 감염이 반드시 있어야 한다. 또한, 만성은 스크리닝으로부터 적어도 6 개월 전에 혈청 HBsAg 양성 또는 만성의 대체 표지자 (스크리닝으로부터 적어도 6 개월 전에 HBeAg 양성 또는 HBV DNA 양성, HBV 감염, 간 생검 또는 스크리닝으로부터 적어도 6 개월 전에 기록된 전염 사건 이외의 다른 원인 없이 스크리닝으로부터 적어도 6 개월 전에 ULN 을 초과하는 ALT 상승)에 의해 반드시 문서화되어야 한다. 참가자는 스크리닝에서 실시한 신체 검사, 의학적 과거력, 활력징후 및 12-유도 ECG 에 근거하여, HBV 질환을 제외하고는 의학적으로 안정적이어야 한다. 만약 비정상이 있다면, 시험대상자 군의 기저 질환과 일치해야 한다. 시험자는 이러한 결정을 참가자의 근거문서에 기록하고 이니셜을 기입해야 한다. 18 세 (또는 임상시험이 진행되는 사법권에서 법적 동의 연령)-65 세 (포함)의 성인 남녀 참가자.
4. 제외기준
취약한 참가자 (예: 수감자, 법적 보호 조치 하에 있는 사람). 제안된 임상시험 또는 시험자나 시험기관의 지시 하에 있는 다른 임상시험에 직접 관여하는 시험자 또는 시험기관의 직원이거나, 직원 또는 시험자의 가족 구성원인 참가자. 장기 이식을 받은 참가자 (피부, 모발 또는 각막 이식은 예외). 스크리닝 전 12 주 이내에 진단 수술을 제외하고 대수술 (예를 들어, 전신 마취를 요하는)을 받았거나, 수술로부터 완전히 회복되지 않았거나, 참가자가 임상시험에 참여할 것으로 예상되는 기간 동안 수술이 계획되어 있는 참가자. 이 임상시험에 등록되어 있는 동안 또는 임상시험 중재의 최종 투여 후 90 일 이내에 아이의 아버지가 될 계획이 있는 남성 참가자. 이 임상시험에 등록되어 있는 동안 또는 임상시험 중재의 최종 투여 후 90 일 이내에 임신하거나 수유 중이거나 임신할 계획이 있는 여성 참가자. 임상시험 중재의 계획된 최초 투여 전 6 개월 이내에 시험용 중재 (시험 백신 포함)를 받았거나 침습적인 시험용 의료기기를 사용하였거나, 또는 현재 시험 중재를 이용한 임상시험에 등록된 참가자. 6.5 장, 스크리닝 전 병용 요법에서 기술한 허용되지 않는 요법을 사용한 참가자 현지 처방 정보에 따라 ETV, TDF 또는 TAF 의 사용에 대한 금기가 있는 참가자 JNJ-3989 및 JNJ-6379 또는 그 부형제 또는 위약 내용물의 부형제 (IB 참조)에 알레르기, 과민반응 또는 불내성이 알려진 참가자. 임상적으로 유의한 약물 발진의 과거력이 있는 참가자. 정기적 또는 주기적인 치료를 요하는 임상적으로 유의한 피부 질환의 과거력이 있거나 현재 질환이 있는 참가자. 참여가 참가자에게 최선이 아니거나 (예: 복지를 저해) 임상시험계획서에서 명시한 평가를 방해, 제한 또는 교란할 수 있다고 시험자 및/또는 의뢰자가 여기는 현재 또는 이전 질환이 있는 참가자. 여기에는 유의한 혈관, 폐 (예: 만성 폐쇄성 폐질환), 위장관 (예: 시험자가 약물의 흡수 또는 생체이용률에 영향을 줄 것이라고 여기는 유의한 설사, 위 정체 또는 변비), 내분비 (예: 갑상선 질환), 신경, 혈액, 류마티스, 정신, 종양 또는 대사 장애가 포함될 수 있지만 이에 국한되지는 않는다. 약물 흡수에 영향을 줄 수 있는 모든 상태 (예: 위절제술, 또는 위장문합술, 소장절제술 또는 능동적 장절개술과 같은 기타 유의한 위장관 수술)도 제외를 초래한다. 스크리닝에서 현재의 심장 부정맥 (예: 휴식 시 빈맥) 또는 그 과거력, Torsades de Pointes 증후군에 대한 위험 인자의 과거력 (예: 저칼륨혈증, QT 연장 증후군의 가족력) 또는 유의하거나 불안정한 심장 질환의 과거력이나 기타 임상적 증거 (예: 협심증, 울혈성 심부전, 심근경색, 이완기능장애, 유의한 부정맥, 관상동맥 심질환), 중등도에서 중증의 판막 질환 또는 조절되지 않는 고혈압이 있는 참가자. 스크리닝에서 12-유도 ECG 상에 비정상적인 동성 리듬 (심박수 <45 또는 >100 회/분 [bpm]); Fridericia 에 따라 심박수에 대해 보정된 QT 간격 (QTcF)이 남성 참가자의 경우 >450 ms 이고 여성 참가자의 경우 >470 ms; QRS ≥120 ms; PR 간격 >220 ms; 전도 비정상; 또는 기타 임상적으로 유의한 비정상이 있는 참가자. 스크리닝 전 5 년 이내에 악성종양의 과거력이 있는 참가자 (편평 및 기저세포 피부암 및 자궁경부 상피내암 또는 재발 위험이 최소이면서 완치된 것으로 간주되는 악성종양은 제외). 스크리닝에서 헤모글로빈 A1c >8%인 참가자. 후천성 면역결핍 증후군 분과 (DAIDS) 독성 등급 척도 (10.9 장, 부록 9, DAIDS 표 참조)에 의해 정의한 대로, 스크리닝에서 다음 임상검사실 비정상 중 1 개 이상이 있는 참가자: a. 만성 신질환 역학 공동연구 (CKD-EPI) 공식으로 계산하여, 스크리닝에서 추정 사구체 여과율 (eGFR) ≥3 등급 (즉, <60 ml/min/1.73 m2), b. 췌장 아밀라제 ≥3 등급, c. 리파아제 상승 ≥3 등급, d. 헤모글로빈 ≤10.9 g/dL (남성), ≤10.4 g/dL (여성), e. 혈소판 수 ≤정상 하한 (LLN), f. 알파-태아단백 (AFP) >100 ng/mL, g. 시험자가 임상적으로 유의하다고 간주하는 다른 모든 임상검사실 비정상. 스크리닝 전 6 개월 이내 또는 스크리닝 시점에 실시한 복부 초음파에서 HCC 또는 임상적으로 유의한 신장 비정상의 징후가 있는 참가자. 전통적 초음파 상에서 의심되는 소견이 있는 경우, 보다 특이적인 영상 절차 (조영증강 초음파, CT 또는 MRI)에 의해 HCC 또는 임상적으로 유의한 신장 비정상이 배제되었다면 참가자는 여전히 적합할 수 있다. 비-HBV 병인의 간 질환의 증거가 있는 참가자. 여기에는 제외 기준 1 에서 언급한 간염 바이러스 감염, 약물 또는 알코올 관련 간 질환, 자가면역 간염, 혈색소증, 윌슨병, α-1 항트립신 결핍증, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 길버트 증후군 (경증 사례는 허용됨, 제외 기준 2a 참조) 또는 시험자가 임상적으로 유의하다고 간주하는 기타 비-HBV 간 질환이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 다음을 포함하지만 이에 국한되지 않는 간 대상부전의 임상 징후/증상의 과거력 또는 증거: 문맥 고혈압, 복수, 간성 뇌병증, 식도 정맥류. 스크리닝 전 12 개월 이내 또는 스크리닝 시점에 다음의 임상검사실 비정상 중 어느 것이든 있는 참가자: a. 총 빌리루빈 >1.5x ULN, b. 직접 빌리루빈 >1.2x ULN, c. 프로트롬빈 시간 >1.3x ULN, d. 혈청 알부민 <3.2 g/dL. 스크리닝에서 A 형 간염 바이러스 감염 (A형 간염 항체 IgM), HCV 감염 (HCV 항체), HDV 감염 (HDV 항체) 또는 E 형간염 바이러스 감염 (E 형 간염 항체 IgM)이나 HIV-1 또는 HIV-2 감염 (항체로 확인)의 증거가 있는 참가자.
임상시험 실시기관 ・ 시험 책임자
연세대학교의과대학세브란스병원
담당자: 안상훈
연락처:
주소: 서울특별시 서대문구 연세로 50-1
재단법인아산사회복지재단서울아산병원
담당자: 임영석
연락처:
주소: 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88 (풍납동)
서울대학교병원
담당자: 윤정환
연락처:
주소: 서울특별시 종로구 대학로 101 (연건동 28, 연건동 28-21)
삼성서울병원
담당자: 백승운
연락처:
주소: 서울특별시 강남구 일원로 81 삼성의료원
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