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재단법인아산사회복지재단서울아산병원
수술적 절제가 불가능한 진행성 간암에 대해 1차 레고라페닙-니볼루맙 병합 치료 효과 확인을 위한 2상 임상 시험
재단법인아산사회복지재단서울아산병원
수술적 절제가 불가능한 진행성 간암에 대해 1차 레고라페닙-니볼루맙 병합 치료 효과 확인을 위한 2상 임상 시험
요약
상세내용
실시기관/책임자
공고문 요약
대상질환
수술적 절제가 불가능한 진행성 간암
임상단계
연구자 임상시험
실시기관
차의과학대학교분당차병원
참여가능 성별
남녀모두
참여가능 나이
18세~-
시험 기간
2020-03-01~2023-03-01
공고문 상세내용
1. 개요
- 일차 목적 절제 불가능한 간암 환자를 대상으로 레고라페닙-니볼루맙 병합 치료의 반응률을 평가한다 - 이차 목적 절제 불가능한 간암 환자를 대상으로 레고라페닙-니볼루맙 병합 치료의 무진행 생존 기간, 전체 생존 기간, 안전성, modified RECIST에 따른 반응률을 평가한다 - 탐색적 목적 임상 결과를 위한 레고라페닙-니볼루맙 병합 치료의 예측 바이오마커를 확인한다 니볼루맙-레고라페닙이 면역 미세환경에 미치는 영향을 확인한다
2. 임상시험 설계 및 방법
제품명(코드명)옵디보/스티바가
성분명(코드명)니볼루맙/레고라페닙
・ 제형 / 2
1필름코팅정
2용액주사제
・ 대조약 / 0
1-
・ 유효성 평가 변수
1차 유효성 평가
RECIST 1.1로 평가된 객관적 반응률 (Objective response rate) (완전 반응[CR] 및 부분 반응[PR] 비율)
2차 유효성 평가
- 니볼루맙 및 레고라페닙-니볼루맙 병합 치료의 안전성 (NCI-CTCAE v5.0 기준으로 평가) - 레고라페닙-니볼루맙 병합 치료 시작 시점부터 무진행 생존 기간 - 레고라페닙-니볼루맙 병합 치료 시작 시점부터 전체 생존 기간 - Modified RECIST에 따른 반응율 탐색적 목표 (Exploratory endpoints) - 혈액을 이용하여 T 세포 분포를 확인하기 위한 FACS 분석 - OPALTM 시스템을 이용한 Multiplex immunofluorescence staining
・ 투여 방법
- 니볼루맙 4주 간격 매 주기 1일 차에 480mg 정맥 주사로 투여 - 레고라페닙 4주 간격으로 매 주기 1-21일 차에 1일 1회 80 mg 경구로 복용한다. 용량 조절 원칙에 따라 40 mg으로 감량할 수 있다. [투여] 1. 멸균된 비 발열성 , 저단백 결합 인라인 필터 (in line filter) ( 기공 크기 0.2 마이크로미터 ~ 1.2 마이크로미터 를 포함하는 정맥 내 라인을 통해 30 분 동안 주입액을 투여한다 2. 동일한 정맥 내 라인을 통해 다른 약물과 함께 투여하지 않는다 . 3. 주입 종료 시점에 정맥 내 라인을 관류하여 씻어낸다
3. 선정기준
1. 연구 참여 동의서 서명 시점에 만 19세 이상 2. 연구자의 판단에 따라, 임상시험 계획서를 준수할 능력이 있는 경우 3. 조직학/세포학적으로 확진된 간암, 또는 AASLD 기준에 따라 간경화가 있는 경우 임상적으로 진단된 간암. 간경화가 없는 경우 조직학적 확인 필요함. 4. 완전 절제가 불가능하거나 원격 전이를 동반하여 근치적 수술 또는 국소 치료의 대상이 되지 않는 경우 또는 수술 또는 국소 치료 후 질병이 진행하는 경우도 가능함 5. 간암에 대한 이전 전신 요법을 시행한 적이 없어야 함 6. 연구 의약품 투여를 시작하기 전 28일 이내에 시행한 영상 검사에서 RECIST 1.1 기준에 따라 1개 이상의 측정 가능한 병변이 있어야 함. 7. 고주파 절제술, 경피적 에탄올/아세트산 주사, 동결절제술, 고밀도 초음파 집적술, 경동맥 화학색전술, 경동맥 색전술 등의 국소 치료를 받은 경우 해당 병변 이외에 측정 가능한 표적 병변이 있거나 해당 병변이 국소 치료 후 RECIST 1.1기준에 따라 진행한 증거가 있어야 함. 8. 치료 전 종양 조직 샘플 (이용할 수 있는 경우) - 종양 조직을 이용할 수 있는 경우, 염색하지 않았으며, 바로 절단된, 연속 절편을 포함하는 대략 10~30장의 슬라이드가 이후 중개 연구에 필요하다. - 종양 조직을 이용할 수 없는 경우(예, 이전 진단 검사로 인해 소모한 경우)에도 환자는 여전히 적합하다. 9. ECOG 수행능력 상태 점수 0 또는 1. 10. Child-Pugh class A 11. 달리 명시하지 않는 한, 연구 의약품 투여 개시 전 14일 내 시행한 혈액 검사를 바탕으로 혈액학적 상태 및 주요 장기 기능이 아래 기준에 따라 충분해야 한다: - 호중구 1.0 x 10 9/L (1000 μ L) 이상 - 혈소판 75 x 10 9 /L (75,000 μ L) 이상 - 헤모글로빈 90 g/L (9 g/dL) 이상 - AST, ALT, 알칼리성 인산분해효소 (ALP) 정상 상한치의 3 배 이내 - 혈청 빌리루빈 정상 상한치의 2 배 이내 - 혈청 크레아티닌 정상 상한치의 1.5 배 이내 또는 크레아티닌 청소율 50 mL/min 이상 (Cockcroft Gault 공식을 이용해 계산 ) - 혈청 알부민 28 g/L (2.8 g/dL) 이상 - 치료 목적의 항응고 치료를 받고 있지 않는 환자 : INR 및 aPTT 정상 상한 치의 2 배 이내 - 소변 검사에서 단백뇨 2+ 미만 - 치료 시작 전 C1D1 전 ) 시점에 소변 검사에서 2+ 이상의 단백뇨가 확인된 경우 , 24 시간 소변 검사를 시행하여 단백뇨가 1g /day 미만이 어야함 . 12. 이전 치료와 관련하여 모든 임상적으로 유의한 치료 관련 급성 독성이 시험 등록 전 1단계 이하로 회복되어야 한다 (탈모 제외) 13. 3년 이내 시행한 검사에서 또는 스크리닝 시점의 검사에서 HIV 검사 결과 음성 14. HBV, HCV 혈청 스크리닝 검사에서 간염의 바이러스 상태가 확인되어 기록되어야 함. - 활동성 B형 간염 바이러스(HBV)가 있는 환자는 아래 기준을 충족해야 한다: 연구 의약품 투여 개시 전 14일 내 검사한 HBV DNA 500 IU/mL 미만이고 시험 등록 전 최소 14일 동안 항 HBV 치료(현지 표준 치료에 따라; 예, 엔테카비르)를 받고 연구 기간 동안 계속 치료를 받으려는 의지가 있어야 함. 15. 가임기 여성(화학적 폐경이 있는 여성이나 다른 의학적 원인으로 월경이 없는 여성 포함)#1은 연구 참여 동의 시점부터 연구 의약품 마지막 투여 후 5개월 이상까지 피임#2 사용에 동의해야 한다. 또한, 여성은 연구 참여 동의 시점부터 연구 의약품 마지막 투여 후 5개월 이상까지 수유하지 않는 것에 동의해야 한다. 16. 남성은 연구 의약품 투여 시작 시점부터 연구 의약품 마지막 투여 후 7개월 이상까지 피임#2 사용에 동의해야 한다. #1 가임기 여성은 월경 시작 후 폐경 후 상태가 아니며 불임 수술(예, 자궁절제술, 양측 난관결찰술, 양측 난소절제술)을 받지 않은 모든 여성으로 정의된다. 폐경 후 상태는 특정한 이유 없이 연속 12개월 이상 무월경인 상태로 정의된다. 경구 피임약, 자궁 내 장치 또는 차단피임법과 같은 기계적인 피임을 이용하는 여성은 가임 상태로 간주한다. #2 연구 대상자는 다음 피임 방법 중 두 가지를 사용하는 데 동의해야 한다: 남성 대상자나 여성 대상자의 파트너는 정관절제술 또는 콘돔 및 난관결찰술, 피임용 질격막, 자궁 내 장치, 살정제 또는 여성 대상자나 남성 대상자의 파트너는 경구용 피임약.
4. 제외기준
1. 조직형이 섬유층판(fibrolamellar) 간세포암, 육종성(sarcomatoid) 간세포암, 혼합형 간세포-담관암종(combined type of cholangiocarcinoma and HCC)인 경우 2. 스크리닝 전 3년 내에 간세포암 외 다른 악성 종양의 과거력이 있는 경우 (충분히 치료되고 5년 생존률이 90%를 넘는 전이 또는 사망 위험이 낮은 종양 제외, 예: 자궁 경부 상피 내암, 흑색종 외 피부 종양, 국소 전립선암, 유방 상피내 종양, 1기 자궁암 등) 3. 연수막 전이 동반 4. 증상이 있거나 치료받지 않았거나 빠르게 진행하는 중추 신경계 전이 - 다음 기준 모두를 충족하는 경우 치료받은 CNS 병변이 있는 무증상 환자는 적합하다: 1) RECIST 1.1에 따라 CNS 전이 이외의 측정 가능 병변 1개 이상이 있어야 함 2) 두개 내 출혈 또는 척수 출혈 이력이 없어야 함 3) 전이 병변은 소뇌 또는 천막 위 영역에 국한되어야 함 (예, 중뇌, 교뇌, 골수 또는 척수에는 해당하지 않음) 4) CNS를 겨냥한 치료를 완료한 후 연구 의약품 투여 개시 사이에 중간 진행의 근거가 없어야 함 5) 연구 의약품 투여 개시 전 7일 이내에 정위 방사선요법, 14일 이내에 전뇌 방사선요법 또는 28일 이내에 신경외과 절제술을 받지 않아야 함 6) CNS 질환으로 인해 지속적으로 코르티코스테로이드가 필요하지 않아야 함 - 안정적인 용량의 항경련 치료는 허용된다. - 스크리닝 시점에 새로 발견된 CNS 전이가 있으며 무증상 환자는 스크리닝 시점에 뇌 스캔 검사를 반복할 필요 없이, 방사선요법이나 수술을 받은 후 시험에 참여할 수 있다. 5. 다음을 제외한 자가면역질환 또는 면역 결핍 질환의 과거력 (중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 항인지질항체 증후군, 베게너 증후군, 쇼그렌 증후군, 길랑-바레 증후군 또는 다발성 경화증을 포함하나 이에 국한되지 않음): - 자가면역 관련 갑상선기능저하증이 있고 갑상선 대체 호르몬을 투여하고 있는 환자는 참여할 수 있다. - 조절되는 제1형 당뇨병이 있고 인슐린 요법을 받고 있는 환자는 참여할 수 있다. - 습진, 건선, 만성 단순태선 또는 피부 발현만 있는 백반증이 있는 환자(예, 건선성 관절염 환자는 제외됨)는 다음 조건 모두를 만족한다면 시험에 참여할 수 있다: 1) 발진은 체표면적의 10% 미만이어야 함 2) 치료 시작 전(baseline) 시점에 질병이 잘 조절되고 저역가(low-potency) 국소 코르티코스테로이드만 필요해야 함 3) 이전 12개월 내 소랄렌 + 자외선 A 방사선조사, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제 또는 고역가(high-potency) 또는 경구 코르티코스테로이드가 필요한 기저 질환의 급성 악화가 발생하지 않아야 함 6. 특발성 폐섬유증, 경결성 폐렴(예, 폐쇄세기관지염), 약제 유발성 폐렴, 특발성 폐렴이 현재 있거나 과거력이 있는 경우 또는 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 스크리닝 검사에서 활동성 폐렴 근거가 있는 경우. - 방사선조사 영역에 방사선 폐렴(섬유증) 과거력이 있는 환자는 재발 우려 없이 방사선 폐렴이 안정 상태(급성기 이후)로 확인되었다면 등록 가능함. 7. 연구 의약품 투여 개시 전 6개월 내 일과성 뇌허혈, 뇌혈관 질환, 혈전, 혈전색전(폐동맥 색전 또는 심부정맥 혈전) 등을 경험한 경우 8. 다음 기준 중 하나를 충족하는 조절되지 않거나 유의미한 심혈관 질환의 과거력이 있는 경우: - 연구 의약품 투여 개시 전 6개월 내 심근경색 - 연구 의약품 투여 개시 전 6개월 내 조절할 수 없는 협심증 - 연구 의약품 투여 개시 전 6개월 내 뉴욕 심장 학회(New York Heart Association) Class II이상의 울혈성 심부전 - 적절한 치료에도 조절할 수 없는 고혈압 (예, 2회 이상의 세션에서 3회 이상의 BP 판독치 평균에 근거하여 수축기 혈압 150 mmHg 이상 또는 이완기 혈압 90 mmHg 초과) - 치료를 요하는 부정맥 9. 선천성 긴 QT 증후군 또는 스크리닝 시점에 보정된 QT 간격이 450 ms 초과하는 경우 (Fridericia 방법을 이용해 계산) 10. 치료를 요하는 전신 감염 (활동성 결핵 포함) 11. 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌증의 과거력 12. 연구 의약품 투여 개시 전 6개월 이내 유의미한 혈관 질환 (예, 복원술이 필요한 대동맥류 또는 최근의 말초 동맥 혈전) 13. 진단 목적 이외에 연구 의약품 투여 개시 전 4주 이내 주요 수술을 시행한 경우 또는 시험 중 주요 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우 14. 개시 전 28일 이내에 방사선 치료력 또는 골 전이에 대해서는 개시 전 14일 이내에 방사선 치료력 15. 조혈모 세포 또는 장기 이식을 받은 과거력 16. 키메라 또는 인간화 항체 제제 또는 융합 단백질에 중증 알레르기성 아나필락시스 반응이 현재 있거나 이를 경험한 과거력 17. 활동성 출혈이 있는 치료받지 않은 또는 불완전하게 치료된 정맥류를 동반하거나 출혈 경향이 높은 경우 18. 중등도 이상의 복수 19. 간성 뇌증의 과거력 20. 출혈 경향 또는 유의미한 응고 장애 (치료 목적의 항응고 치료를 받지 않는 상태에서) 21. 최근(연구 의약품 투여 첫 투여 10일 이내) 아스피린(300 mg/day 초과)을 사용했거나 디피라미돌, 티클로피딘, 클로피도그렐, 실로스타졸 치료력 22. 최근 치료 목적으로(예방 목적이 아니라) 전체 용량의 경구 또는 비경구 항응고 요법 또는 혈전 용해 사용력 - 정맥 접근 장치 개방을 위한 예방 목적의 항응고 요법은 연구 의약품 투여 개시 전 14일 이내 INR 정상 상한의 1.5배 미만 및 aPTT 정상 범위 이내인 경우 허용된다. - 예방 목적의 저분자량 헤파린(즉, 에녹사파린 40 mg/day)은 허용된다. 23. 연구 의약품 투여 개시 전 14일 이내 강력한 CYP3A4 유도체 투약력 (예: 리팜핀[및 유사체 또는 성요한초[St. John’s Wort] 등) 24. 과거 CD137 효능제 또는 면역 관문 억제제 투약력 (예: 항-CTLA-4, 항-PD-1, 항-PD-L1 치료 항체 등) 25. 연구 의약품 투여 개시 전 4주 이내 또는 약물 반감기 5배 기간 이내에(어느 것이든 더 긴 기간 기준) 전신 면역 조절 약제 투약력 (예, 인터페론 및 인터루킨 2[IL-2]를 포함하나 이에 국한되지 않음) 26. 다음을 제외하고, 연구 의약품 투여 개시 전 2주 이내 전신 면역 억제제 투약력 (예, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드, 항-TNF- 제제 등) 또는 연구 의약품 투여 중 전신 면역 억제제 투약이 필요한 것으로 예상되는 경우: - 일시적인 저용량의 전신 면역 억제제 또는 일회의 전신 면역 억제제 충격요법(pulse) 투여(예, 조영제 알레르기로 인한 48시간의 코르티코스테로이드)를 받은 경우는 시험에 참여할 수 있다. - 염류코르티코이드(예, 플루드로코르티손) 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이나 천식으로 인해 코르티코스테로이드 또는 기립성 저혈압이나 부신 기능부전으로 인해 저용량의 코르티코스테로이드를 투여받는 경우는 시험에 참여할 수 있다. 27. 연구 의약품 투여 개시 전 6개월 이내 복부 또는 기관-식도루, 위장관(GI) 천공 또는 복강 내 농양의 과거력 28. 연구 의약품 투여 개시 전 6개월 이내 일상적인 경정맥 수분공급, 경정맥 영양 또는 경관 영양을 필요로 하거나 기저 질환과 관련된 폐색하부(sub-occlusive) 질환을 포함해 GI 폐색의 임상 징후 또는 증상 및/또는 장 폐색의 과거력 - 최초 진단 시점에 폐색하부/폐색 증후군/장 폐색이 있는 경우 증상을 해결하기 위해 항구적인 (수술) 치료를 받았다면 등록할 수 있다. 29. 임신 및 수유 중이거나 임신 가능성이 있는 경우 30. 연구자 또는 연구담당자가 본 연구 대상자로 적절하지 않다고 판단한 기타 경우 31. 니볼루맙 성분에 과민 반응 과거력이 있는 경우 32. 검출 가능한 HBV 표면 항원(HBs Ag) 또는 HBV DNA 및 HCV RNA에 의해 입증된 B형 및 C형 간염. 33. B형 간염 대상자에서 D형 간염 감염.
임상시험 실시기관 ・ 시험 책임자
차의과학대학교분당차병원
담당자: 전홍재
연락처:
주소: 경기도 성남시 분당구 야탑로 59 , 야탑로 65번길 6,16,11, 야탑로 64 2,3층
삼성서울병원
담당자: 임호영
연락처:
주소: 서울특별시 강남구 일원로 81 삼성의료원
재단법인아산사회복지재단서울아산병원
담당자: 유창훈
연락처: 1688-7575
주소: 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88 (풍납동)
주식회사 에스씨엘헬스케어
담당자: 손보경
연락처:
주소: 경기도 용인시 기흥구 흥덕1로 13 (23층 (제A2301호, 제A2306호, 제A2307호, 제A2308호))
재단법인아산사회복지재단 서울아산병원
담당자: 유창훈
연락처:
주소: 서울특별시 송파구 올림픽로 43길 88
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