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(유)한국비엠에스제약
중기 간세포암종(HCC) 환자에서 경동맥 화학색전술(TACE)과 병용하는 니볼루맙과 이필리무맙, 니볼루맙 단일요법 또는 위약에 대한 무작위 배정, 다기관, 이중눈가림, 위약 대조 제3상 임상시험
(유)한국비엠에스제약
중기 간세포암종(HCC) 환자에서 경동맥 화학색전술(TACE)과 병용하는 니볼루맙과 이필리무맙, 니볼루맙 단일요법 또는 위약에 대한 무작위 배정, 다기관, 이중눈가림, 위약 대조 제3상 임상시험
요약
상세내용
실시기관/책임자
공고문 요약
대상질환
중기 간암
임상단계
3상
실시기관
삼성서울병원
참여가능 성별
남녀모두
참여가능 나이
18세~-
시험 기간
2020-10-01~2025-11-01
공고문 상세내용
1. 개요
1차 • 무작위 배정된 모든 시험대상자에서 니볼루맙 및 이필리무맙 + TACE(A군)의 TTTP를 니볼루맙 위약 및 이필리무맙 위약 + TACE(C군)와 비교한다 • 무작위 배정된 모든 시험대상자에서 A군과 C군의 OS를 비교한다. 2차 • 무작위 배정된 모든 시험대상자에서 니볼루맙과 이필리무맙 위약 + TACE(B군)의 TTTP를 C군과 비교한다. • 무작위 배정된 모든 시험대상자에서 B군과 C군의 OS를 비교한다. • 무작위 배정된 모든 시험대상자에서 A군 대 C군과 B군 대 C군의 EFS를 비교한다. • 무작위 배정된 모든 시험대상자에서 A군 대 C군과 B군 대 C군의 PFS를 비교한다. 삼차/탐색적 • 투여받은 모든 시험대상자에서 A군, B군 및 C군의 안전성과 내약성을 평가한다. • 무작위 배정된 모든 시험대상자에서 A군, B군 및 C군의 베이스라인 대비 ALBI 등급의 1등급 증가까지의 시간을 평가한다. • 무작위 배정된 모든 시험대상자에서 A군과 B군 간에 TTTP와 OS의 차이를 평가한다. 등
2. 임상시험 설계 및 방법
제품명(코드명)Nivolumab주
성분명(코드명)니볼루맙 (BMS-936558)
・ 제형 / 1
1주사제, 미분류
・ 대조약 / 0
1-
・ 유효성 평가 변수
1차 유효성 평가
•TTTP: 무작위 배정일부터 BICR 평가 기반의 TTTP 기준에 도달한 날짜까지의 시간으로 정의됨. •OS: 무작위 배정일부터 사망일(사인에 관계없이)까지의 시간으로 정의됨.
2차 유효성 평가
• TTTP: 무작위 배정일부터 BICR 평가 기반의 TTTP 기준에 도달한 날짜까지의 시간으로 정의됨. • OS: 무작위 배정일부터 사망일(사인에 관계없이)까지의 시간으로 정의됨. • EFS: 무작위 배정일부터 1차 전신 요법 개시일 또는 Child Pugh A에서 Child Pugh C 점수로의 간경변 진행일 또는 사망일 중 먼저 발생하는 시점까지의 시간으로 정의됨. • PFS: 무작위 배정일부터 mRECIST를 이용하여 BICR로 평가한 처음 문서화된 질병진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 시간으로 정의됨.
・ 투여 방법
니볼루맙과 이필리무맙 + TACE(A군), 니볼루맙과 이필리무맙 위약 + TACE(B군), 또는 니볼루맙 위약과 이필리무맙 위약 + TACE(C군)에 무작위 배정된 시험대상자는 최대 2년의 투여 기간 동안 BICR에 의해 TTTP로 정의한 질병진행(질병진행 이후 투여가 허용되지 않는 경우), 허용 불가능한 독성 또는 동의 철회가 발생할 때까지 투여받는다. 니볼루맙 240mg, Q2W, IV 이필리무맙 1mg/kg, Q6W 0.9% 염화나트륨 주사액 Q2W or Q6W 5% 포도당 주사액Q2W or Q6W TACE 요법
3. 선정기준
1) 서명한 서면 시험대상자 동의서 a) 시험대상자는 규제 및 기관 지침에 따라 임상시험 심사위원회(IRB)/독립윤리위원회(IEC)에서 승인한 서면 ICF 에 서명하고 날짜를 기입해야 한다. 이러한 동의서는 시험대상자의 정규 진료가 아닌 임상시험 계획서 관련 절차를 수행하기 전에 받아야 한다. 시험대상자가 ICF 에 서명할 수 없는 상황에서, 시험대상자의 대리인이 (국가별 지침에 따라) 서명할 것으로 예상된다(부록 2 및 부록 9 참조). b) 시험대상자는 예정된 방문, 투여 일정, 실험실 검사 및 기타 시험 요건을 준수할 의향 및 능력이 있어야 한다. c) 시험대상자 재등록: 본 시험에서는 투여 전 탈락으로 시험을 중단한(즉, 시험대상자가 무작위 배정되지 않음/투여받지 않음) 시험대상자의 재등록을 허용한다. 재등록할 경우, 시험대상자의 동의를 다시 받아야 한다. 2) 시험대상자의 유형 및 대상 질환 특성 a) 시험대상자는 BCLC 병기결정 기준 11에 의해 종양 특성이 BMU7 기준을 초과하는 중기 HCC 를 가지며, 질병 관리 팀에 따라 TACE 에 적합하다. i) 가장 큰 병변의 크기(cm)와 종양 수의 합산 결과가 7 인 최대 7 점 기준. 여기에는 크기와 수의 합계가 7 을 충족하는 많은 종양에서 최대 6 cm 크기의 결절 1 개(1 + 6 = 7)(즉, 최대 5 cm 크기의 종양 2 개, 최대 4 cm 크기의 종양 3 개 등)와 같이 주어진 HCC 질환에 대한 모든 조합을 포함한다(부록 7 참조).137 b) 시험대상자는 EHS 가 없고, 국소 림프절 침범이 없으며, 주간문맥, 좌측 주간문맥 또는 우측 주간문맥 혈전증이 없고, VI 가 없다. (분절형 양성 문맥 혈전증은 허용된다). c) 시험대상자는 HCC 에 대한 조직학적 확진을 받았다. i) HCC 의 방사선학적 진단만 있는 시험대상자는 스크리닝을 위해 시험에 등록될 수 있지만 시험 요법을 시작하기 전에 반드시 조직학적 확인을 받아야 한다. ii) 무작위 배정 전 3 개월 내에 채취한 FFPE 조직 블록(선호) 또는 최소 20 개의 비염색 종양 조직 절편이나 보관(상기 이용 불가능한 경우) 종양 조직 절편은 관련 병리학 보고서와 함께 선정을 위해 중앙 실험실로 제출해야 한다. 중앙 실험실은 무작위 배정 전에 평가 가능한 종양 조직을 수령했음을 IRT 에 확인해 주어야 한다. 생검은 절제 생검, 절개 생검 또는 중심 바늘 생검이어야 한다. 세침 흡인 또는 기타 세포검사 검체는 제출이 허용되지 않는다. 최선의 노력에도 불구하고, 최소 20 개의 슬라이드를 얻을 수 없는 경우, 의뢰자 또는 위임받은 자와 상의 후 상황에 따라 더 적은 수의 슬라이드를 제출할 수 있다. d) 시험대상자에게 Child-Pugh A 등급의 간경변 상태가 있다(부록 8 참조). e) 시험대상자는 동부종양학협력그룹(ECOG) PS 0 또는 1 이다(ECOG PS 척도는 부록 5 참조). f) 시험대상자는 비-바이러스성 관련 HCC 가 있거나 다음과 같이 정의되는 HBVHCC 또는 HCV-HCC 가 있는 경우 등록에 적합하다. i) 비-HBV, 비-HCV 관련 HCC ii) HBV-HCC (1) 해결된 HBV 감염(검출 가능한 HBV 표면 항체, 검출 가능한 HBV 핵 항체, 검출할 수 없는 HBV 데옥시리보핵산[DNA] 및 검출할 수 없는 HBV 표면 항원[HBsAg]으로 입증됨), 또는 (2) 만성 HBV 감염(검출 가능한 HBsAg 또는 HBV DNA 로 입증됨). 만성 HBV감염이 있는 시험대상자는 항바이러스 요법을 받아야 하며 HBV DNA 가 < 500 IU/mL 여야 한다. iii) HCV-HCC (1) 해결된 HCV 감염(검출 가능한 항체로 입증됨), 또는 (2) 만성 HCV 감염(검출 가능한 HCV 리보핵산[RNA]로 입증됨). 3) 연령 및 생식 상태 a) 만 18 세 이상 또는 성인 연령의 남성 및 여성. b) 가임 여성은 시험 요법 시작 전 24 시간 내에 혈청 또는 소변 임신검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 동등 단위의 인간 융모성 성선자극호르몬[HCG]) 결과가 음성이어야 한다. c) 여성은 모유수유 중이 아니어야 한다. d) 가임 여성은 시험약 투여 기간 + 시험약 투여의 약 5 회 반감기 + 30 일(배란 주기 기간) 동안 투여 완료 후 총 5 개월간 피임법의 지침을 따르는 데 동의해야 한다. e) 가임 여성과 성생활을 하는 남성은 시험약 투여 기간 + 시험약의 약 5 회 반감기 + 90 일(정자 교체 기간) 동안 투여 완료 후 총 7 개월 동안 피임법 및 태아 보호의 지침을 따르는 데 동의해야 한다(부록 4). 또한, 남성 시험대상자는 이 기간 동안 정자를 기증하지 않겠다는 의사를 밝혀야 한다. f) 무정자증 남성은 피임 요건이 면제되지 않으며, 시험대상자가 성공적인 정관절제술을 받았거나 파트너가 임신한 경우에도 가임 여성과 함께 성활동(예: 질, 항문, 경구)을 하는 동안 항상 라텍스 또는 기타 합성 콘돔을 사용해야 한다. 이성과 지속적으로 성생활을 하지 않는 가임 여성도 피임 요건이 면제되지만 본 항에 기술된 임신검사는 받아야 한다. 시험자는 가임 여성 시험대상자 및 가임 여성과 성생활을 하는 남성 시험대상자에게 피임의 중요성과 예상치 못한 임신의 영향, 그리고 해당하는 경우 시험대상자가 성공적인 정관절제술을 받았거나 파트너가 임신한 경우에도 정액에 존재하는 시험약의 전파로 인해 발육 중인 태아에게 태아 독성이 발생할 가능성에 대해 상담해야 한다. 시험자는 일관되게 올바로 사용할 경우 실패율이 < 1%인 매우 효과적인 피임법(부록 4) 사용에 대해 조언해야 한다.
4. 제외기준
1) 의학적 상태 a) 알려진 섬유층판 HCC, 육종성 HCC 또는 혼합 담관암종 및 HCC. b) 간 이식 전 또는 간 이식 대기자 명단에 있는 시험대상자. c) 간성뇌증 병력 또는 현재 간성뇌증. d) 종양의 크기가 >10 cm 이고 혈관조영술 또는 색전술에 대한 다른 금기증. e) 다음으로 정의되는 임상적으로 유의한 복수: i) 스크리닝 시 신체검사에 의한 일체의 복수, 또는 ii) 치료를 필요로 했고 지속적인 예방요법을 요하는 과거 복수, 또는 iii) 치료를 요하는 현재의 복수. f) 컴퓨터 단층촬영(CT)/자기공명영상(MRI)에서 질병의 미만성 양상. g) 감염: i) 다음과 같은 활동성 동시 감염: (1) B 형 및 C 형 간염 모두(검출 가능한 HBsAg 또는 HBV DNA 및 HCV RNA 로 입증됨), 또는 (2) B 형 간염이 있는 시험대상자의 D 형 간염 감염. ii) 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 검사 양성의 알려진 병력 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS). 참고: HIV 검사는 현지에서 필수인 경우 시험기관에서 반드시 실시해야 한다(부록 9 참조). iii) 시험약 투여 전 7 일 내에 전신 치료를 요하는 활동성 세균 또는 진균 감염. h) 증상이 보이거나 의심되는 약물 관련 폐 독성의 검출 및 관리에 방해가 될 수 있는 간질성 폐질환. i) 과거 장기 동종이식 또는 동종이형 골수 이식. j) 갑상선 기능이 약물을 사용해도 정상 범위에서 유지되지 않는 선재성 갑상선 이상. k) 활동성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환을 앓고 있는 시험대상자. 제 1 형 당뇨병, 호르몬 대체 요법만 필요로 하는 갑상선기능저하증, 전신 치료가 요구되지 않는 피부 장애(예: 백반증, 건선 또는 탈모증) 또는 외부 촉발인자가 없을 때 재발할 것으로 예상되지 않는 병태가 있는 시험대상자는 등록이 허용된다. l) 시험 요법 시작 14 일 내에 코르티코스테로이드(> 10 mg/일 프레드니손 등가량) 또는 다른 면역억제제의 전신 치료를 필요로 하는 병태가 있는 시험대상자. 활동성 자가면역 질환이 없을 경우 > 10 mg/일 프레드니손 등가량의 흡입형 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 스테로이드 용량은 허용된다. 단, 위의 제외 기준 k)에 따라 허용되는 경우는 예외로 한다. m) 기저 또는 편평세포 피부암, 표재성 방광암 또는 전립선, 자궁경부 또는 유방의 상피내암종과 같이 국소적으로 치유 가능한 암이 명백히 치유된 경우를 제외하고, 직전 3 년 내의 과거 활동성 악성종양. n) 시험자가 판단하기에 시험 참여 또는 시험약 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나, 시험대상자가 임상시험 계획서의 요법을 받을 수 있는 능력을 손상시키거나, 시험 결과의 해석을 방해할 수 있는 중대하거나 조절되지 않는 의학적 장애가 있는 시험대상자. o) 임신했거나 모유수유 중인 가임 여성. p) 등록 시 또는 시험약 투여 전에 임신 검사 결과가 양성인 여성. 2) 이전/병용 요법 a) HCC 에 대한 일체의 이전 TACE 또는 TAE(화학요법제 점안 없이 경동맥 색전술) 절차. b) 이전 항암화학요법, 면역요법 및 표적 키나아제 억제제를 포함한 HCC 에 대한 전신 제제의 이전 사용. c) 방사성 동위원소 이트륨(Y90)을 이용한 이전 치료. i) 재발 시 TACE 가 필요한 경우, 다른 형태의 열치료 및 절제술을 포함한 RFA, 극초단파 열치료(MWA)가 허용된다. 상기 치료와 병용 치료로서의 TACE 는 허용되지 않는다. d) 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 또는 항-CTLA-4 항체, 또는 T 세포 공동자극 또는 관문 경로를 특이적 표적으로 하는 다른 모든 항체 또는 약물로의 이전 치료. e) 무작위 배정 전 2 주 내에 시험 대상 질병을 치료하기 위한 일반적인 건강 지원을 목적으로 하는 식물 제제(예: 생약 보충제 또는 한약)를 이용한 치료. 금지된 요법은 7.7.1 항(니볼루맙에 대해 금지 및/또는 제한된 투여)을 참조한다. f) 무작위 배정 30 일 내에 생백신/약독화 백신을 투여받은 시험대상자. 3) 신체검사 및 실험실 검사 결과 a) 임신 검사 양성. b) 스크리닝 실험실 수치가 지속적인 지지 치료(예: 성장인자 투여, 수혈, 응고인자 및/또는 혈소판 수혈, 또는 알부민 수혈) 없이 다음 기준에 부합하지 않아야 한다. i) 불충분한 혈액학적 기능: (1) WBC < 2,000/μL. (2) 호중구 < 1500/μL. (3) 혈소판 < 60 103/μL. (4) 헤모글로빈 < 8.5 g/dL. ii) 대조값보다 프로트롬빈 시간(PT)-국제 정상화 비율(INR)  1.7 또는 PT  4 초. iii) 다음으로 문서화된 불충분한 간 기능. (1) 혈청 알부민 < 2.8 g/dL. (2) 총 빌리루빈 > 2 mg/dL. (3) AST > 5* 시험기관 ULN. (4) ALT > 5* 시험기관 ULN. iv) (Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 측정하거나 계산한) 크레아티닌 CL 이 ≥ 40mL/분인 경우가 아닌 한, 혈청 크레아티닌 > 1.5* ULN 인 불충분한 신장 기능. 4) 알레르기 및 약물이상반응 a) 니볼루맙, 이필리무맙 또는 본 임상시험과 관련하여 투여되는 일체의 제제에 대해 알려지거나 의심되는 알레르기. b) 일체의 단클론항체에 대한 중증 과민반응 이력. c) 시험약 성분에 대한 알레르기 또는 과민반응 이력. d) 조영증강 CT 및 MRI 를 견딜 수 없음(CT 및 MRI 조영제 모두에 대해 알려지거나 의심되는 알레르기를 포함하지만 이에 국한되지 않음). 5) 기타 제외 기준 a) 재소자 또는 비자발적으로 감금되어 있는 시험대상자. (참고: 특정한 특수 상황에서, 그리고 현지 규정에서 허용하는 국가에서만, 감옥에 수감된 사람이 시험대상자로 선정되거나 시험대상자로서 계속 참여하는 것이 허용될 수 있다. 엄격한 조건이 적용되며 BMS 승인이 요구된다.) b) 정신적 또는 신체적(예: 감염 질환) 질병 치료를 위해 강제로 감금된 시험대상자. 본 시험의 적합성 기준은 시험대상자의 안전성이 확보되고 시험의 결과가 사용될 수 있도록 하기 위해 신중하게 고려되었다. 시험대상자는 반드시 모든 적합성 기준에 완전히 부합해야 한다.
임상시험 실시기관 ・ 시험 책임자
삼성서울병원
담당자: 백용한
연락처: 02-3410-2980
주소: 서울특별시 강남구 일원로 81 삼성의료원
연세대학교의과대학세브란스병원
담당자: 김도영
연락처: 02-2228-0430
주소: 서울특별시 서대문구 연세로 50-1
재단법인아산사회복지재단서울아산병원
담당자: 류민희
연락처: 02-3010-7166
주소: 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88 (풍납동)
양산부산대학교병원
담당자: 윤기태
연락처: 055-360-3855
주소: 경상남도 양산시 물금읍 금오로 20 범어리 양산.물금택지개발사업지구내 3-3단계
화순전남대학교병원
담당자: 조성범
연락처: 061-379-7597
주소: 전라남도 화순군 화순읍 서양로 322 160
부산대학교병원
담당자: 허정
연락처: 051-240-7792
주소: 부산광역시 서구 구덕로 179 , 부산광역시 서구 구덕로 193번길 12-2
경북대학교병원
담당자: 탁원영
연락처: 053-200-5430
주소: 대구광역시 중구 동덕로 130 (삼덕동2가)
서울대학교병원
담당자: 윤정환
연락처: 02-2072-0694
주소: 서울특별시 종로구 대학로 101 (연건동 28, 연건동 28-21)
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