1. 조직학적으로나 세포학적으로 확진된 ES-ESCLC를 앓고 있고 2차 치료를 필요로 함. 2. 참가자는 반드시 ES-SCLC에 대한 1차 백금제제 기반 전신 요법의 일부로 투여된 항PD-1/L1 mAb으로 치료받던 도중이나 그 이후에 질병진행이 있었어야 한다. PD-1/L1 관문 억제제 치료에서의 질병진행은 다음 기준에 모두 부합하는 것으로 정의된다. a. 항PD-1/L1 mAb을 최소 2회분 이상 투여받았음. b. 항PD-1/L1 mAb 치료를 받던 도중이나 그 이후에 시험자에 의해 규정된 대로 방사선상 질병진행이 입증됨. c. 항PD-1/L1 mAb 최종 투여로부터 12주 이내에 질병진행이 문서화되었음. 3. 미국암연합위원회(American Joint Committee on Cancer) 8차 개정에 따른 제IV기 병기(T 불문, N 불문, M1a/b/c)로 정의되는 확장기 SCLC를 앓고 있음. 4. 과거에 SCLC에 대해 한 차수의 전신 요법을 받은 이력이 있음. 시험 중재는 2차 치료 환경의 ES-SCLC를 치료할 것이다. 5. 정보에 기반한 문서화된 동의를 제공할 당시 만 18세 이상의 남성 또는 여성임. 6. 남성 참가자는 중재기 동안과 시험 중재 최종 투여 후 적어도 각 시험 중재를 배출하기 위해 필요한 기간 동안 다음과 같이 하는 데 동의하는 경우 참여에 적합하다. 각 시험 중재에 대해 피임을 지속해야 하는 기간은 다음과 같다. - Lenvatinib – 7일 - Pembrolizumab, MK-1308A, MK-4830, MK-4280A – 피임 조치가 요구되지 않음. • 선호하는 일상적인 생활양식으로서 이성과의 성관계에 대해 금욕(장기간 지속적인 방식으로 금욕)하고 금욕을 유지하는 데 동의함. 또는 • 무정자 상태(정관절제술을 받았거나 의학적 원인에 의한 이차성[부록 5])인 것으로 확증되지 않은 한 아래에 상술된 대로 피임법을 사용하는 데 반드시 동의함: - 현재 임신하지 않은 가임 여성과의 성기 삽입을 통한 성관계 시 남성용 콘돔을 사용함과 동시에 파트너가 피임법을 추가로 사용하는 데 동의함. 주: 임신 중이거나 수유 중인 파트너가 있는 남성은 이성과의 성기 삽입을 통한 성관계에 대해 금욕을 유지하거나 성기 삽입을 통한 성관계를 맺을 때마다 남성용 콘돔을 사용하는 데 반드시 동의해야 한다. • 남성이 사용하는 피임법은 임상시험에 참여하는 참가자에 대한 피임법에 관한 현지 규정과 일치해야 한다. 시험 중재 중 어떠한 것에 대해서든 현지 표시기재 정보에 있는 피임 요건이 위의 요건보다 더 엄격한 경우, 그러한 현지 표시기재 정보 요건을 따라야 한다. 7. 여성 참가자는 임신 상태가 아니고, 수유를 하고 있지 않으며, 다음 조건 중 적어도 하나 이상에 해당될 때 참여에 적합하다. • 가임 여성이 아님. 또는 • 가임 여성이며 중재기 동안과 시험 중재 최종 투여 후 적어도 각 시험 중재를 배출하기 위해 필요한 기간 동안 부록 5에 기술된 대로 사용자 의존성이 낮은 매우 효과적인(연간 실패율 1% 미만) 피임법을 계속 사용하거나 선호하는 일상적인 생활양식으로서 이성과의 성관계에 대해 금욕(장기간 지속적인 방식으로 금욕)함. 각 시험 중재에 대해 피임을 지속해야 하는 기간은 다음과 같다. - Lenvatinib – 30일 - Pembrolizumab, MK-1308A, MK-4830, MK-4280A -120일 시험자는 시험 중재 첫 투여와 관련해 피임법 실패 가능성(즉 비준수, 최근에 시작함)을 평가해야 한다. - 가임 여성은 시험 중재 첫 투여 전 24시간 이내에 실시한 매우 민감한 임신검사(현지 규정에서 요구하는 대로 소변 또는 혈청 검사)에서 반드시 음성이어야 한다. - 소변 검사에서 음성으로 확증할 수 없는 경우(예: 분명하지 않은 결과), 혈청 임신검사가 요구된다. 이 경우, 혈청 임신검사 결과가 양성이라면 해당 참가자를 시험 참여에서 반드시 제외해야 한다. - 시험 중재 기간 동안과 그 이후의 임신검사에 대한 추가적인 요건은 섹션 8.3.6에 정리되어 있다. - 시험자는 병력과 월경력, 최근의 성생활을 검토해 감지되지 않은 초기 임신 상태의 여성이 선정될 위험을 줄여야 할 책임이 있다. - 여성이 사용하는 피임법은 임상시험에 참여하는 참가자에 대한 피임법에 관한 현지 규정과 일치해야 한다. 시험 중재 중 어떠한 것에 대해서든 현지 표시기재 정보에 있는 피임 요건이 위의 요건보다 더 엄격한 경우, 그러한 현지 표시기재 정보 요건을 따라야 한다. 8. 참가자(또는 법정 대리인)가 시험에 대한 정보에 기반한 문서화된 동의를 제공함. 9. 현지 시험기관의 시험자/방사선과 전문의가 평가했을 때 RECIST 1.1에 따른 측정 가능한 질병이 있으며 이것이 BICR을 통해 입증됨. 이전에 방사선을 조사했던 부위에 위치한 병변은 그러한 병변에서 진행이 나타난 경우 측정 가능한 것으로 간주한다. 주: 뇌에 위치한 전이성 병변은 측정 가능한 것으로 간주되지 않으며 비표적 병변으로 간주해야 한다. 10. 보관되어 있던 종양 조직 검체나 이전에 방사선이 조사되지 않은 종양 병변에서 새로 획득한 중심 생검이나 절개 생검, 절제 생검이 존재하는 경우 그러한 검체를 제출함. 검체를 등록 이후에 제출해도 되지만, 단 제출은 반드시 배정/무작위배정 후 4주 이내에 이루어져야 한다. 종양 조직 제출과 관련된 세부사항은 ‘실험실 검사 매뉴얼’에 정리되어 있다. 11. 배정/무작위배정 전 7일 이내에 실시한 평가에서 ECOG 활동도 상태가 0-1임. 12. 다음 표(표 8)에 정의된 대로 적합한 장기 기능을 가지고 있음. 검체는 반드시 시험 중재 시작 전 7일 이내에 수집해야 한다. 13. HBsAg가 양성인 참가자는 무작위배정 전에 최소 4주 이상 동안 HBV 항바이러스 요법을 받았고 HBV 바이러스 부하가 검출 불가능한 수준인 경우 참여에 적합하다. 주: 참가자는 시험 중재 전체 기간 동안 항바이러스 요법을 유지해야 하며 시험 중재 완료 이후의 HBV 항바이러스 요법에 대해서는 현지 가이드라인을 따라야 한다. 다음에 해당되지 않는 한 B형 간염 스크리닝 검사는 요구되지 않는다. • HBV 감염의 병력이 있다는 사실이 알려져 있음. • 현지 보건 당국에서 강제함. 14. HCV 감염의 병력이 있는 참가자는 스크리닝 당시 HCV 바이러스 부하가 검출 불가능한 수준인 경우 참여에 적합하다. 주: 참가자는 반드시 무작위배정으로부터 최소 4주 이상 전에 완치 목적의 항바이러스 요법을 완료했어야 한다. 다음에 해당되지 않는 한 C형 간염 스크리닝 검사는 요구되지 않는다. • HCV 감염의 병력이 있다는 사실이 알려져 있음. • 현지 보건 당국에서 강제함. 15. 항고혈압 약물 사용 여부와 무관하게 혈압이 적절히 조절(혈압이 150/90 mm Hg 이하인 것으로 정의됨)되고 있으며 배정/무작위배정 전 1주일 이내에 항고혈압 약물에 변화가 없었음. 16. 예상 기대 여명이 3개월이 넘음

1. 시험 중재 첫 투여 전 3주 이내에 대수술을 받았음. 주: 적합성 측면에서 경과한 기간과 무관하게 대수술 후 상처가 충분히 치유되었는지를 임상적으로 반드시 평가해야 한다. 2. 기존의 3등급 이상 위장관 누공이나 위장관 이외의 누공이 있음. 3. 소변 중 단백질이 24시간당 1 g 이상임. 주: 소변 딥스틱 검사(요분석)상 단백뇨가 2+ 이상(100 mg/dL 이상)인 참가자에 대해서는 단백뇨에 대한 정량적 평가를 위해 24시간 소변 수집을 실시한다. 4. MUGA나 ECHO로 결정했을 때 LVEF가 시험기관(또는 현지 실험실) 정상 범위 아래임. 5. 480 ms를 초과한 수준으로의 QTcF 간격 연장이 있음. 주: 심장박동기가 존재하는 상태에서 QTcF가 480 ms를 초과하는 수준으로 연장된 경우 의뢰자에게 연락해 적합성을 결정한다. 6. 뉴욕심장협회 분류 III 또는 IV의 울혈성 심부전이나 불안정 협심증, 심근경색, 뇌혈관사고, 또는 혈류역학적 불안정성과 관련된 심장 부정맥을 포함한 임상적으로 유의미한 심혈관 질환이나 주요 동맥 혈전색전 사건이 시험 중재 첫 투여 전 12개월 이내에 있었음. 주: 약물로 조절되는 부정맥은 허용된다. 7. 시험 중재 첫 투여 전 3주 이내에 활성 객혈(티스푼 최소 0.5개 분량 이상의 선홍색 피)이 있었음. 8. 위장관계 흡수장애 또는 경구용 시험 중재의 흡수에 영향을 미칠 수 있는 종류를 불문한 기타 병적 상태가 있음. 9. 시험 중재 시작 전 28일 이내에 치유되지 않고 있는 심각한 상처나 궤양, 뼈 골절이 있었음. 10. 시험 중재 시작 전 3개월 이내에 종류를 불문한 대출혈이나 정맥 혈전색전 사건이 있었음. 시험 중재 시작으로부터 3개월 전보다 이른 시점에 정맥 혈전증으로 진단받은 참가자는 반드시 항응고제를 안정적인 용량으로 투여하고 있었어야 한다. 11. 염증성 장질환의 병력이 있음. 12. 시험약 중재 시작 전 6개월 이내에 발생한 위장관 천공의 병력이 있음. 13. 신경학적 신생물딸림 증후군의 이력이 있다는 사실이 알려져 있거나 현재 그 질환을 앓고 있음. 14. 심각하고 조절되지 않는 의학적 장애나 악성질환이 아닌 전신 질환으로 인해 의학적으로 불량한 위험에 처한 것으로 판단됨. 이러한 예에는 조절되지 않는 대발작 장애나 불안정한 척수 압박, 상대정맥 증후군이 포함되지만 여기에만 국한되는 것은 아니다. 15. 과거에 RTK 억제제나 항CTLA-4, 항ILT-4 또는 항LAG-3 제제를 이용한 치료를 받은 이력이 있음. 16. 이전에 항PD-1/L1 제제를 투여받은 이력이 있으며 치료 관련 이상반응으로 인해 그러한 치료가 영구적으로 중단됐음. 17. 시험 중재 시작 전 4주 이내에 임상시험용 제제를 포함해 전신 항암요법을 받은 이력이 있음. 주: 참가자는 반드시 이전의 치료로 인한 모든 이상반응이 1등급 이하나 베이스라인 수준으로 회복된 상태여야 한다. 2등급 이하의 신경병증이 있는 참가자는 시험 참여에 적합할 가능성이 있다. 치료나 호르몬 대체요법이 필요한 2등급 이하의 내분비 관련 이상반응이 있는 참가자는 참여에 적합할 가능성이 있다. 주: 참가자가 대수술을 받았다면, 해당 참가자는 반드시 시험 중재를 시작하기 전에 그 시술 및/또는 수술로 인한 모든 합병증에서 적절히 회복되었어야 한다. 18. 시험 중재 시작 전 2주 이내에 방사선요법을 받은 이력이 있음. 참가자는 반드시 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었어야 하며 코르티코스테로이드가 필요하지 않고 방사선 간질폐렴이 없었어야 한다. CNS 이외의 질환에 대한 고식적 방사선요법(2주 이하의 방사선요법)의 경우 1주간의 회복 기간이 허용된다. 19. 시험 중재 첫 투여 전 6개월 이내에 30 Gy가 넘는 폐 방사선요법을 받은 이력이 있음. 20. 시험 중재 첫 투여 전 30일 이내에 생백신이나 약독화 생백신을 접종했음. 사백신의 접종은 허용된다. 21. 현재 임상시험용 제제에 대한 시험에 참여하고 있거나, 시험 중재 첫 투여 전 4주 이내에 임상시험용 제제에 대한 시험에 참여했거나 임상시험용 의료기기를 사용했음. 주: 어떤 연구용 시험에서 추적관찰기로 들어간 참가자는 이전의 임상시험용 제제 최종 투여 후 4주가 지난 경우에 한해 이 임상시험에 참여할 수 있다. 22. 대혈관의 포위나 침습 또는 종양 내 공동화에 대한 방사선학적 증거가 있음. 주: 대혈관에 근접한 정도를 고려해야 하는데, 이는 lenvatinib 요법 후에 종양 수축/괴사와 관련된 중증 출혈의 잠재적 위험이 있기 때문이다. 흉부에 있는 대혈관에는 주폐동맥과 좌우폐동맥, 네 개의 주요 폐정맥, 상대정맥이나 하대정맥, 대동맥이 포함된다. 23. 증상을 동반한 복수나 흉막 삼출, 심장막 삼출이 있음. 이러한 상태에 대한 치료(치료적 흉곽천자나 천자 포함) 후에 임상적으로 안정적인 참가자는 참여에 적합하다. 24. 면역결핍 진단을 받았거나 시험 중재 첫 투여 전 7일 이내에 (prednisone 일일 10 mg 또는 이와 동등한 용량을 초과한 용량의) 만성적 전신 스테로이드 요법을 받고 있거나 어떠한 형태로든 다른 면역억제 요법을 받고 있음. 25. 현재 진행 중이거나 지난 3년 이내에 활성 치료가 필요했던 다른 악성질환이 있다는 사실이 알려져 있음. 주: 잠재적 완치 목적의 치료를 받은 피부 기저세포암종이나 피부 편평세포암종, 표재성 방광암, 제자리암종(예: 유방 제자리암종과 자궁경부 제자리암)이 있는 참가자는 제외되지 않는다. 26. 활성의 CNS 전이 및/또는 암종수막염이 있다는 사실이 알려져 있음. 뇌 전이가 있는 참가자는 다음을 모두 만족하는 경우에만 시험에 참여할 수 있다. • 시험 중재 첫 투여로부터 적어도 14일 이상 전에 치료(예: 전뇌 방사선 치료나 정위 방사선수술, 또는 이와 동등한 것)를 완료했음. • 치료전 뇌 영상검사로부터 적어도 4주 이상 지난 후에 실시한 치료후 반복 뇌 영상검사(동일한 수단 사용)로 확증된, 새로 나타나거나 크기가 증가한 뇌 전이의 증거가 없음. 그리고 • 현지 시험기관에서 평가했을 때 시험 중재 첫 투여 전 최소 7일 동안 스테로이드가 필요하지 않은, 신경학적으로 안정적인 상태임. 주: 치료되지 않은 뇌 전이가 있는 참가자는 증상이 없고 시험자가 즉각적인 CNS 특이적 치료가 요구되지 않는다고 결정하고 주위에 심각한 부종이 없으며 뇌 전이의 크기가 5 mm 이하인 동시에 그 개수가 3개 이하라면 허용된다. 27. 종류를 불문한 시험 중재와/나 종류를 불문한 그 첨가제에 대한 중증(≥3등급)의 과민반응 이력이 있음(첨가제의 목록은 IB와/나 승인된 제품 표시기재 정보를 참고한다). 28. 활성의 자가면역 질환을 앓고 있으며 과거 2년 이내에 전신 치료(즉 질환조절제, 코르티코스테로이드, 또는 면역억제제의 사용)가 필요했었음. 대체요법(예: 티록신이나 인슐린, 부신 또는 뇌하수체 기능부전으로 인한 생리학적 코르티코스테로이드 대체요법)은 전신 치료의 형태로 간주하지 않으며 허용된다. 주: 백반증이나 쇼그렌 증후군, 제1형 당뇨병, 해소된 유아기 천식/아토피 환자는 시험에서 배제되지 않는다. 기관지확장제, 흡입용 스테로이드, 또는 국소 스테로이드 주사의 간헐적 사용이 필요한 참가자는 시험에서 배제되지 않는다. 갑상선기능저하증이나 부신 또는 뇌하수체 기능부전을 앓고 있으나 호르몬 대체요법을 받고 있으면서 그 상태가 안정적인 참가자는 시험에서 배제되지 않는다. 29. 스테로이드가 필요했던 (비감염성) 간질폐렴/간질성 폐질환의 병력이 있거나 간질폐렴/간질성 폐질환을 현재 앓고 있음. 주: SCLC의 림프관을 통한 확산은 제외기준에 해당된다. 30. 전신 치료가 필요한 활성의 감염이 있음. 31. HIV 감염의 병력이 있다는 사실이 알려져 있음. 현지 보건 당국에서 강제하지 않는 한 HIV 검사는 요구되지 않는다. 32. 활성의 B형 간염(HBsAg가 양성이고/거나 HBV DNA가 검출 가능한 수준인 것으로 정의됨)과 C형 간염 바이러스 감염(항HCV 항체가 양성이고 HCV RNA가 검출 가능한 수준인 것으로 정의됨)이 동시에 있음. 주: 다음에 해당되지 않는 한 B형 및 C형 간염 스크리닝 검사는 요구되지 않는다. • HBV 및 HCV 감염의 이력이 있다는 사실이 알려져 있음. • 현지 보건 당국에서 강제함. 33. 치료 담당 시험자의 견해상, 시험 결과에 혼동을 초래할 가능성이 있거나 참가자의 시험 전체 기간 참여를 방해할 가능성이 있거나 시험 참여가 참가자에게 최선의 이익이 아닌 것으로 판단되는 종류를 불문한 상태, 치료, 또는 실험실 검사 비정상치의 이력이 있거나 현재 그러한 증거가 있음. 34. 이 시험의 요건에 협조하는 참가자의 능력에 방해가 될 만한 정신 질환이나 물질남용질환이 있다는 사실이 알려져 있음. 35. ES-SCLC에 대해 PD-1/L1 억제제와의 병합요법으로 실시된 1차 전신 화학요법에 대한 최초 반응이 질병진행이었음. 36. 동종이형 조직/고형 장기 이식을 받은 이력이 있음.