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한국아이큐비아(주)
ALK 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC 시험대상자를 대상으로 한 새로운 경구용 ALK 티로신 키나아제 억제제 TPX-0131의 제1/2상 임상시험
한국아이큐비아(주)
ALK 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC 시험대상자를 대상으로 한 새로운 경구용 ALK 티로신 키나아제 억제제 TPX-0131의 제1/2상 임상시험
요약
상세내용
실시기관/책임자
공고문 요약
대상질환
역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자 융합을 동반한 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC)
임상단계
1상
실시기관
서울대학교병원
참여가능 성별
남녀모두
참여가능 나이
18세~-
시험 기간
2021-09-01~2026-01-01
공고문 상세내용
1. 개요
[제 1 상 일차 목적] • 이전에 치료 받은 ALK 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC 시험대상자에서 TPX-0131 단일 제제의 단계적 증량 투여에 따른 안전성과 내약성을 평가한다. • 이전에 치료 받은 ALK 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC 시험대상자에서 TPX-0131 의 최대내약용량(MTD) 및/또는 제 2 상 권장 용량(RP2D)을 결정한다. [제 1 상 이차 목적] • 이전에 치료 받은 ALK 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC 시험대상자에서 TPX-0131 의 약동학(PK) 특성을 규명한다. • 이전에 치료 받은 ALK 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC 시험대상자에서 TPX-0131 의 예비 유효성을 기술한다. [제 2 상 일차 목적] • 이전에 치료 받은 ALK 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC 시험대상자에서 단일 제제 TPX-0131 의 항종양 활성을 평가한다. [제 2 상 이차 목적] • 중추신경계(CNS) 전이가 있는 이전에 치료 받은 ALK 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC 시험대상자로 구성된 코호트에서 RP2D 로 TPX-0131 의 두개 내 유효성 특성을 규명한다. • 이전에 치료 받은 ALK 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC 시험대상자에서 RP2D로 TPX-0131 의 전반적인 안전성 프로필을 평가한다. • 이전에 치료 받은 ALK 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC 시험대상자에서 RP2D로 TPX-0131 의 PK 를 평가한다. • 유럽 암연구치료기구(EORTC) 핵심 삶의 질 설문지(QLQ-C30)와 EORTC 폐암 삶의 질 설문지(QLQ-LC13)를 사용하여 RP2D 에서 환자 보고 결과에 대한 TPX-0131 의 영향을 추정한다. [탐색적 목적(모든 단계)] 액체 생검 및 조직 검체를 사용하여 유전체 변이의 예후적 효용을 탐색하고 TPX-0131 에 대한 내재적 및 획득 내성의 특성을 규명한다.
2. 임상시험 설계 및 방법
제품명(코드명)TPX-0131 정
성분명(코드명)TPX-0131
・ 제형 / 1
1필름코팅정
・ 대조약 / 0
1-
・ 유효성 평가 변수
1차 유효성 평가
- 제 1상의 일차 평가변수: MTD 및/또는 RP2D 결정을 위한 28일 주기에서 첫 번째 주기 DLT의 발생률 - 제 2상의 일차 평가변수: RECIST v1.1을 사용하여 BICR에 의해 평가된 ORR
2차 유효성 평가
- 제 1상의 이차 평가변수: RECIST v1.1을 사용하여 BICR에 의해 평가된 객관적 반응률(ORR) - 제 2상의 이차 평가변수: * 반응 기간(DOR), 반응까지 경과 시간(TTR), 임상적 유익률(CBR) * 개정된 RECIST v1.1을 사용하여 BICR의 판단에 따라 측정 가능한 뇌 전이가 있는 시험대상자에서 두개 내 종양 반응 * 무진행 생존기간(PFS) 및 전체 생존 기간(OS) * AE 및 실험실 검사수치 이상의 유형, 발생률, 중증도, 시기, 중대성, 관련성 * 개정된 RECIST v1.1을 사용하여 측정 가능한 뇌 전이가 있는 시험대상자에서 CNS 무진행 생존 기간(CNS-PFS) * TPX-0131의 약동학 매개변수 * TPX-0131 요법 중 삶의 질(QOL) 및 건강 상태 변화
・ 투여 방법
처음에는 TPX-0131을 완화된 공복 상태에서 경구로 QD 투여한다(즉, 시험대상자는 투여 전 최소 1시간 그리고 투여 후 2시간 동안 음식과 음료[물 제외]를 삼가야 한다). 새로운 PK 및 안정성 데이터를 기다리는 동안 대체 투여 요법(예: BID 또는 잠재적 용량 적정 계획)을 탐색할 수 있다.
3. 선정기준
[제 1상에만 해당] 가장 최근 차수의 치료 이후에 질병이 진행된 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 ALK 유전자 융합 동반 ALK 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC 시험대상자. • 시험대상자는 이전에 1 차 이상의 2 세대 또는 3 세대 ALK TKI(알렉티닙, 브리가티닙, 엔사르티닙 또는 로라티닙) 요법을 포함하여 이전에 최대 3 차의 ALK TKI 요법을 받았어야 한다. 참고: 시험대상자가 3 차 요법을 초과하여 ALK TKI 를 받은 경우 적합하지 않을 것이다. • 시험대상자는 ALK TKI 요법 전 또는 후, 이전에 일차 화학요법 및/또는 면역요법을 받았을 수 있다. 참고: 시험대상자가 일차 요법을 초과하여 화학요법을 받은 경우 적합하지 않다. • 시험대상자는 임상 검사실 개선을 위한 개정안(CLIA) 인증 또는 그와 동등한 인가를 받은 진단 실험실에서 현지 검사에 의해 확인된 문서화된 ALK 유전자 융합이 있어야 한다. − ALK 유전자 융합에 대한 문서화를 위해 종양 조직 또는 액체 생검 기반 차세대 염기서열분석(NGS) 및 정량적 중합효소 연쇄반응(qPCR), 형광제자리부합법(FISH) 및 면역조직화학법(IHC)이 허용된다. FISH 검사는 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 Abbott Molecular’s Vysis® ALK Break-apart FISH 검사 키트를 이용하여 수행해야 하고, IHC 는 Ventana ALK(D5F3) 동반 진단(CDx) 분석법을 이용하여 수행해야 한다. 참고: 임상시험 과정 중 새로운 FISH 또는 IHC 검사가 국가 당국에 의해 승인될 경우, 의뢰자와 상의한다. • 조직 기반 진단 검사에 따라 등록된 시험대상자의 경우, 후향적 확인을 위해 의뢰자가 지정한 중앙 실험실에 적절한 종양 조직을 보내야 한다. 자세한 내용은 임상시험 실험실 매뉴얼을 참조한다. • 액체 생검 검사로 등록된 시험대상자의 경우 혈액 검체가 필요하며 의뢰자가 지정한 중앙 실험실에서 후향적 확인을 위해 사용된다. 또한 적절한 종양 조직 검체를 지정된 중앙 실험실로 보낼 것이 권장된다. 자세한 내용은 임상시험 실험실 매뉴얼을 참조한다. [제 2상에만 해당] 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 ALK 유전자 융합을 동반 ALK 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC 시험대상자. • 시험대상자는 승인된 FISH, IHC, NGS 또는 qPCR 검사로 확인된 문서화된 ALK 유전자 융합이 있어야 한다(아래 세부정보 참조): − FDA 또는 국가 규제 당국의 승인을 받았고 CLIA 실험실 또는 그와 동등한 인가를 받은 진단 실험실에서 수행되는 승인된 FISH, IHC, NGS 또는 qPCR 검사. − FDA 에서 승인한 FISH 또는 IHC 검사에는 Molecular’s Vysis® ALK Break-apart FISH 검사 키트(Abbott) 및 ALK (D5F3) IHC CDx 분석법(Ventana)이 포함된다. − FDA 에서 승인한 NGS 또는 qPCR 검사에는 FoundationOne® CDx(Foundation Medicine)가 포함된다. − 국가 규제 당국에서 승인한 FISH 또는 IHC 검사에는 대한민국 식품의약품안전처(MFDS), 중국 국립의약품청(NMPA), 호주 의약품관리국(TGA) 및 유럽연합(EU)에서 인증된 CE 에서 승인한 Ventana ALK(D5F3) IHC CDx 분석법 및 EU 의 유럽의약품청에서 인증한 Abbott Molecular’s Vysis® ALK Break-apart FISH 검사 키트가 포함된다. 국가 규제 당국에서 승인한 NGS 검사에는 일본 의약품의료기기종합기구(PMDA) 및 유럽 연합(EU)에서 인증한 CE 가 승인한 FoundationOne® CDx(Foundation Medicine)가 포함된다. − 참고: 임상시험 과정 중 새로운 FISH, IHC, NGS 또는 qPCR 검사가 국가 당국에 의해 승인될 경우, 의뢰자와 상의한다. − NGS 를 사용한 경우, 융합 표적 유전자의 파트너를 식별해야 한다. − 의뢰자가 선정한 중앙 진단 실험실 검사를 통한 후향적 확인을 위해 적절한 종양 조직을 의뢰자가 지정한 중앙 진단 실험실에 보내야 한다. 자세한 내용은 임상시험 실험실 매뉴얼을 참조한다. [제 2상에만 해당] 모든 선정 및 제외 기준이 충족되는 경우, ALK 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC 시험대상자는 별개의 세 개 확장(EXP) 코호트에 배정될 것이다. * EXP-1: 이전에 1 가지 ALK TKI 를 받고, 화학요법이나 면역요법을 받지 않은 ALK 양성 NSCLC 환자(n=60) - 이전에 2 세대 또는 3 세대 ALK TKI(알렉티닙, 브리가티닙, 엔사르티닙 또는 로라티닙)로 일차 요법을 받은 후 질병 진행 - 진행성 또는 전이성 상태에서 이전의 화학요법 또는 면역요법은 허용되지 않는다 * EXP-2: 이전에 2 가지 ALK TKI 를 받고 화학요법이나 면역요법을 받지 않은 ALK 양성 NSCLC 환자(n=60) - 가장 최근 차수의 요법 이후 질병 진행 - 시험대상자는 이전에 일차 이상의 2 세대 또는 3 세대 ALK TKI(알렉티닙, 브리가티닙, 엔사르티닙 또는 로라티닙)를 포함하여 이전에 이차 ALK TKI 요법을 받았어야 한다. - 진행성 또는 전이성 환경에서 이전의 화학요법 또는 면역요법은 허용되지 않는다 * EXP-3: 이전에 2 가지 ALK TKI 를 받고 이전에 화학요법이나 화학요법과 면역요법을 병용하여 받은 ALK 양성 NSCLC 환자(n=60) - 가장 최근 차수의 요법 이후 질병 진행 - 시험대상자는 이전에 일차 이상의 2 세대 또는 3 세대 ALK TKI(알렉티닙, 브리가티닙, 엔사르티닙 또는 로라티닙)를 포함하여 이전에 이차 ALK TKI 요법을 받았어야 한다. - 시험대상자는 ALK TKI 요법 전 또는 후, 이전에 일차 화학요법 및/또는 면역요법을 받았어야 한다. 참고: 시험대상자가 일차를 초과하여 화학요법을 받은 경우 적합하지 않다. 동의 시점에 ≥만 18 세(또는 현지 규정에서 요구하는 대로) ECOG 전신수행상태 ≤1 시험 등록 전에 절제 또는 방사선 조사되지 않았으며 RECIST v1.1 기준에 따라 측정 가능한 표적 병변이 하나 이상 있어야 함. 기대 여명 ≥12 주 다음의 요건을 충족하는 베이스라인 실험실 수치: 내용은 임상시험계획서 표 6에 나열된 베이스라인 실험실 수치 요건 참조 TPX-0131 요법 시작 시점 이전에 세포독성 화학요법 또는 이전 표적 저분자 요법을 받은 시험대상자의 경우, 중단 후 적어도 14 일 또는 3 반감기(그 중 더 긴 기간)가 경과해야 하며, 이전 요법으로부터의 모든 AE 는 ≤1 등급 CTCAE 버전 5.0 으로 해소되었어야 한다. 단, 탈모증 또는 시험자가 시험대상자의 안전에 대한 위험으로 간주하지 않는 다른 AE 는 예외이다. 임상적으로 유의한 종양 발적이 치료 의사의 주요 우려사항일 수 있는 특정 증례에 대해서는 의뢰자와 휴약 기간을 논의해야 한다. 정위 또는 작은 영역의 뇌 방사선을 포함한 이전 방사선요법은 TPX-0131 투여를 시작하기 최소 7 일 전에 완료된 경우 허용된다. • 전뇌 방사선 치료(WBRT)는 시험 참여로부터 최소 14 일 전에 완료되었어야 한다. 이전 요법으로부터의 모든 AE 는 ≤1 등급 CTCAE 버전 5.0 으로 해소되었어야 한다. 단, 탈모증 또는 시험자가 시험대상자의 안전에 대한 위험으로 간주하지 않는 다른 AE 는 예외이다. • 뼈 통증을 완화하기 위한 완화 방사선요법(≤10 개 부분)은 허용되나 시험 참여로부터 최소 48 시간 전에 완료되었어야 한다. 진행성/전이성 질환에 대해 이전 면역요법 또는 이전 항체 표적 요법을 받은 시험대상자의 경우, 면역요법 또는 치료 항체 중단 후 최소 21 일이 경과했어야 하며, 이전 요법으로부터의 모든 AE 는 ≤1 등급 CTCAE 버전 5.0 으로 해소되었어야 한다. 단, 탈모증 또는 시험자가 시험대상자의 안전에 대한 위험으로 간주하지 않는 다른 AE 는 예외이다. 가임 여성(WOCBP)은 스크리닝 중에 혈청 임신 검사에서 음성이어야 하고, 시험 참여 중 모유 수유를 하거나 임신할 의도가 없어야 한다. 영구 불임술을 받았거나 폐경 후 상태가 아닌 한 여성은 가임 여성으로 간주된다. 폐경 후는 다른 의학적 이유(예: 항암 요법으로 인한 화학 폐경) 없이 최소 12 개월 동안 월경이 없는 것으로 정의된다. 가임 여성의 경우, 스크리닝 시점부터 시험 기간 및 시험약의 마지막 투여 후 37 일까지 매우 효과적인 피임법을 사용할 것에 동의해야 한다. 매우 효과적인 피임법은 단독으로 또는 병용하여 지속적으로 올바르게 사용했을 경우(즉, 완벽한 사용) 실패율이 연간 1% 미만인 피임법으로 다음이 포함된다. • 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임법의 확실한 사용(경구, 질내 또는 경피). 단, 시험대상자가 전체 시험 기간 동안 동일한 요법을 유지했고, 배란 억제를 보장하기 위해 적절한 기간 동안 해당 호르몬 피임법을 사용한 경우. • 프로게스토겐 단독 호르몬 피임법(경구, 주사제 또는 이식형). 단, 시험대상자가 전체 시험 기간 동안 동일한 요법을 유지했고, 배란 억제를 보장하기 위해 적절한 기간 동안 해당 호르몬 피임법을 사용한 경우. • 적절히 설치된 자궁내 장치(IUD). • 자궁내 호르몬 방출 시스템(IUS) • 정관절제술을 받고 정관절제술 후 사정액 내 정자가 없음이 적절히 확인된 파트너. • 양측 난관결찰술 또는 양측 난관절제술. • 성적 금욕은 시험대상자가 선호하는 일상적인 생활방식과 일치하는 것으로 평가되는 경우 허용된다. 주기적 금욕은 허용되는 피임법이 아니다. 모든 가임 남성 시험대상자는 전체 시험 기간 및 시험약 마지막 투여 후 90 일 동안 콘돔 사용에 동의해야 한다. 가임 여성의 가임 남성 파트너는 전체 시험 기간 및 시험약 마지막 투여 후 37 일 동안 콘돔 사용에 동의해야 한다. 시험에서 요구하는 모든 절차와 평가를 완료할 능력이 있음. 시험 관련 중재가 수행되기 전에 시험대상자 및 시험자가 서명하고 날짜를 기재한 서면 시험대상자 동의서 제공.
4. 제외기준
근치적 수술 및/또는 방사선요법 또는 화학요법을 통한 근치적 치료의 후보인 진행성 고형암. 적절히 치료된 피부의 기저 또는 편평세포암종 또는 적절히 치료된 상피내암종 병력 이외의 다른 원발성 악성종양이 있거나 2 년 이내 병력이 있음. TPX-0131 요법 시작 전 4 주 이내의 대수술. TPX-0131 요법 시작 전 2 주 이내의 방사선요법(뼈 통증 완화를 위한 완화 요법은 제외). TPX-0131 요법 시작 전 48 시간 이내의 완화적 방사선요법(≤10 개 부분). 무증상 CNS 전이(치료되거나 치료되지 않은) 및/또는 무증상 연수막 암종증 시험대상자가 다음 기준을 충족할 경우 등록에 적합하다. • 최소 14 일 동안 스테로이드를 안정적인 용량 또는 감량한 용량(≤12mg/일 덱사메타손 또는 등가물)으로 필요로 하는 시험대상자는 적합하다. 레베티라세탐(14 일 동안 동일한 용량)을 안정적인 용량으로 투여받는 시험대상자는 등록에 적합하다. • TPX-0131 투여를 시작하기 전에 WBRT 를 완료한 시점부터 최소 14 일이 경과해야 하며, WBRT 로부터의 모든 부작용(탈모 제외)은 CTCAE ≤1 등급으로 해소되어야 한다. • TPX-0131 투여를 시작하기 전에 정위 방사선수술을 완료한 후 최소 7 일이 경과해야 하며 정위 방사선수술로부터의 모든 부작용(탈모 제외)은 CTCAE ≤1 등급으로 해소되어야 한다. 표적 요법에 대한 민감성을 일으키는 ALK 이외의 알려진 종양유전자 동인. ≥2 등급의 말초신경병증, 감각이상, 어지럼증, 미각이상, 근육 쇠약 또는 운동 실조. 폐렴, 과민성 폐렴, 간질성 폐렴, 간질성 폐질환, 폐쇄성 세기관지염, 폐섬유증 병력을 포함하는 광범위, 산재성, 양측성 또는 CTCAE ≥2 등급의 간질성 섬유증 또는 간질성 폐질환 병력. 임상적으로 유의한 심혈관 질환(활동성 또는 등록 전 6 개월 이내): 심근경색, 불안정 협심증, 관상/말초 동맥 우회술, 증상성 울혈성 심부전(뉴욕심장학회 분류 ≥II 등급), 뇌혈관 사고 또는 일과성 허혈 발작, 증상성 서맥 또는 항부정맥약 필요. CTCAE 버전 5.0 ≥2 등급의 지속적인 심박 장애. 다음 심장 기준 중 하나 이상: • 스크리닝 진료실 ECG 기기 도출 QTc 값을 사용하여 3 회의 ECG 에서 얻은 평균 안정시 심박수 보정 QT 간격(QRS 복합의 시작부터 T 파 종료까지 측정한 ECG 간격)(QTc)>470msec • 안정시 ECG 의 리듬, 전도 또는 형태에서 임상적으로 중요한 이상(예: 완전 좌각 차단, 3 도 심장 차단, 2 도 심장 차단, PR 간격 >250msec) • QTc 연장의 위험 또는 부정맥 증례의 위험을 높이는 인자(예: 심부전, 선천성 QT 연장 증후군 또는 QT 연장 증후군의 가족력 또는 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 병용 약물 등) 중심성 장액성 망막병증 또는 망막 박리 병력. 전신 요법으로 조절되지 않는 알려진 임상적으로 유의한 활동성 감염(세균, 진균, 사람면역결핍바이러스[HIV] 양성을 포함한 바이러스 감염, B 형 간염[HBV], C 형 간염[HCV], 후천성 면역결핍 증후군[AIDS] 관련 질병). 약물 흡수에 영향을 줄 수 있는 위장관 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염 또는 단장 증후군) 또는 다른 흡수장애 증후군. 알려진 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제의 병용은 첫 TPX-0131 투여 전 최소 2 주 이내 및 시험 기간 내내 투여를 포함하여 금지된다. 시험대상자는 자몽 주스 또는 자몽/자몽 관련 감귤류(세빌 오렌지, 포멜로)를 섭취하지 않아야 한다. 용량 증량 단계 중 첫 TPX-0131 투여 전 최소 2 주 이내 투여를 포함하여, 민감한 CYP3A4 기질인 약물의 현재 또는 예상되는 사용을 피해야 한다. 민감한 CYP3A4 기질로 의심되는 병용 약물은 의뢰자의 승인을 받아야 한다. 알려진 CYP3A4 억제제/유도제 및 민감한 CYP3A4 기질의 목록은 부록 A를 참조한다. 민감한 기질로 알려진 약물, 그리고 P-당단백질(P-gp)(예: 디곡신), 유방암 내성 단백질(BCRP), 유기 음이온 운반 폴리펩티드(OAT)1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, 그리고 MATE1 (예: 도페틸리드)에 대한 치료 지수가 좁은 약물의 병용은 TPX-0131 의 첫 투여 전 최소 2 주 이내 및 시험 기간 내내 투여를 포함하여 금지된다. 치료 치수가 좁은 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 기질로 의심되는 병용 약물은 의뢰자의 승인을 받아야 한다. 첫 TPX-0131 투여 전 최소 2 주 이내 및 시험 기간 내내 투여를 포함하여, 강력한 P-gp 유도제 또는 억제제인 약물의 현재 또는 예상되는 사용을 피해야 한다. P-gp 유도제 또는 억제제로 의심되는 병용 약물은 의뢰자의 승인을 받아야 한다. 다른 치료적 임상시험에 동시 참여 시험 참여 또는 시험약 투여와 관련된 위험을 높일 수 있거나, 시험 결과의 해석을 방해하거나, 시험대상자가 본 시험에 참여하는 것이 부적절하다고 시험자가 판단하거나, 시험자 및/또는 의뢰자가 판단하기에 임상시험계획서의 목적을 훼손할 수 있는 기타 중증의 급성 또는 만성 의학적 또는 정신과적 상태나 실험실 검사수치 이상.
임상시험 실시기관 ・ 시험 책임자
서울대학교병원
담당자: 김동완
연락처:
주소: 서울특별시 종로구 대학로 101 (연건동 28, 연건동 28-21)
삼성서울병원
담당자: 이세훈
연락처:
주소: 서울특별시 강남구 일원로 81 삼성의료원
재단법인아산사회복지재단서울아산병원
담당자: 김상위
연락처:
주소: 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88 (풍납동)
연세대학교의과대학세브란스병원
담당자: 조병철
연락처:
주소: 서울특별시 서대문구 연세로 50-1
서울대학교병원
담당자: 김연수
연락처:
주소: 서울특별시 종로구 대학로 101 서울대학교병원
삼성서울병원
담당자: 조덕
연락처:
주소: 서울특별시 강남구 일원로 81 삼성서울병원
재단법인아산사회복지재단 서울아산병원
담당자: 오흥범
연락처:
주소: 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88
연세대학교 의과대학 세브란스병원
담당자: 하종원
연락처:
주소: 서울특별시 서대문구 연세로 50-1 세브란스병원
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