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(주)글락소스미스클라인
펨브롤리주맙과 백금 기반 화학 요법의 일차치료에 대해 안정 상태를 유지했거나 반응이 있었던 IIIB/IIIC 또는 IV 병기 비소세포 폐암 시험대상자를 대상으로 유지 요법으로서의 니라파립 + 펨브롤리주맙 대 위약 + 펨브롤리주맙을 비교하는 제3상, 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조, 다기관 임상시험(ZEAL 1L)
(주)글락소스미스클라인
펨브롤리주맙과 백금 기반 화학 요법의 일차치료에 대해 안정 상태를 유지했거나 반응이 있었던 IIIB/IIIC 또는 IV 병기 비소세포 폐암 시험대상자를 대상으로 유지 요법으로서의 니라파립 + 펨브롤리주맙 대 위약 + 펨브롤리주맙을 비교하는 제3상, 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조, 다기관 임상시험(ZEAL 1L)
요약
상세내용
실시기관/책임자
공고문 요약
대상질환
진행성 또는 전이성 비소세포 폐암
임상단계
3상
실시기관
아주대학교병원
참여가능 성별
남녀모두
참여가능 나이
18세~-
시험 기간
2021-09-01~2024-12-01
공고문 상세내용
1. 개요
이중 일차 목적: • 고형 종양에서 반응 평가 기준 버전 1.1(RECIST v1.1)을 이용해 눈가림된 독립 중앙 검토(BICR)가 평가한 유지 요법으로서의 니라파립 + 펨브롤리주맙 대 위약 + 펨브롤리주맙의 무진행 생존시간(PFS)을 비교한다. • 유지 요법으로서의 니라파립 + 펨브롤리주맙 대 위약 + 펨브롤리주맙의 전체 생존 기간(OS)을 비교한다. 주요 이차 목적: • 신경-종양 뇌 전이에서의 반응 평가(RANO-BM) 기준을 이용해 BICR이 평가한 중추신경계(CNS) 내 진행 도달시간(TTP)을 평가 및 비교한다. 이차 목적: • 시험자가 RECIST v1.1을 이용해 PFS를 평가한다. • BICR이 RECIST v1.1을 이용해 평가한 PFS를 평가하고 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1) 상태(PD-L1 종양 세포[TC] < 1% 대 ≥ 1%)에 따라 OS를 평가한다. • 유럽암연구및치료기구의 삶의 질 설문지-폐암 13 항목 모듈(EORTC QLQ-LC13)에서 호흡곤란, 흉부 통증 및 기침의 복합 평가변수를 바탕으로 무작위배정부터 유의한 악화까지의 시간으로 정의하는 폐 증상 악화 도달시간(TTD)을 평가 및 비교한다. • 유럽암연구및치료기구의 삶의 질 설문지-30 항목 핵심 모듈(EORTC QLQ-C30)과 EORTC QLQ-LC13의 통합 및 영역별 점수로 평가한 건강 관련 삶의 질(HRQoL)과 증상의 베이스라인 대비 변화를 평가한다. • 위약 + 펨브롤리주맙과 비교해 니라파립 + 펨브롤리주맙 치료를 받은 시험대상자에 대한 안전성 및 내약성을 평가한다. • 펨브롤리주맙과 병용 투여한 니라파립의 노출 정도를 기술한다. 탐색적 목적: • 위약 + 펨브롤리주맙과 비교해 니라파립 + 펨브롤리주맙 치료를 받은 시험대상자에 대한 안전성 및 내약성을 추가적으로 평가한다. • 유지 요법 이후 후속 항암 치료에 대해 무작위배정부터 질병 진행까지 또는 질병 진행 없는 모든 원인에 의한 사망까지 중 먼저 발생하는 시점까지의 시간을 평가한다(무진행 생존시간 2[PFS2]). • 베이스라인 당시 질병에 대한 증거가 있었던 시험대상자에서 RECIST v1.1 및 RANO BM에 따라 BICR을 통해 확인한 객관적 반응률(ORR) 및 반응 지속 시간(DOR)을 평가한다. • BICR이 RECIST v1.1을 이용해 평가한 PFS를 평가하고 상동 재조합 결핍(HRD) 상태(양성 또는 음성)에 따라 OS를 평가한다. • BICR이 RECIST v1.1을 이용해 평가한 PFS를 평가하고 종양 변이 부담(TMB) 상태(높음 대 낮음)에 따라 OS를 평가한다. • 이상반응 공통 용어 기준 중 환자 보고 결과 버전(PRO-CTCAE)과 암 요법의 기능적 평가 - 일반 대상군(FACT-GP5)을 기반으로 증상이 있는 이상반응(AE)의 빈도 및 중증도를 평가한다. • 전반적인 증상 중증도에 대해 베이스라인 대비 전반적 환자 중증도/변화 인상척도(PGIS/PGIC) 변화를 평가한다. • 유럽 삶의 질 5영역 3단계 척도(EQ-5D-3L)로 평가한 베이스라인 대비 변화를 평가한다. • 유효성 및 안전성 평가변수에 대한 니라파립 노출의 영향을 탐색한다. • 혈중 순환 종양 DNA(ctDNA) 부담을 베이스라인 및 치료 중 검체에 대해 평가한다. • 새로운 또는 치료 발현성 내성의 잠재적인 기전을 탐색한다. • 스타틴이 니라파립의 유효성에 미치는 영향을 탐색한다.
2. 임상시험 설계 및 방법
제품명(코드명)니라파립(GSK3985771)
성분명(코드명)니라파립(GSK3985771)
・ 제형 / 1
1필름코팅정
・ 대조약 / 0
1-
・ 유효성 평가 변수
1차 유효성 평가
PFS와 OS를 비교한다. • PFS: 무작위배정일로부터 BICR이 판단한 첫 번째 방사선학적 진행일이나 진행 없이 발생한 모든 원인에 의한 사망 중 먼저 발생하는 날까지의 시간으로 정의 • OS: 무작위배정으로부터 모든 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로 정의
2차 유효성 평가
• 주요 이차 유효성 평가변수 무작위배정일부터 문서화된 가장 이른 CNS 내 PD(RANO-BM 기준을 사용한 BICR 평가를 기반으로)일까지의 시간으로 정의한 CNS 내 TTP를 평가하고 비교한다.
・ 투여 방법
니라파립/위약: 베이스라인 체중이 77 kg 이상이면서 동시에 베이스라인 혈소판 수가 150,000/μL 이상인 시험대상자의 경우 니라파립/위약(동일 외형)의 시작용량은 300 mg(100 mg 정제 3정)이다. 베이스라인 체중이 77 kg 미만이거나 또는 베이스라인 혈소판 수가 150,000/μL 미만인 시험대상자의 경우 니라파립/위약의 시작용량은 200 mg(100 mg 정제 2정)이다. 니라파립/위약은 방사선학적 PD가 RECIST v1.1에 따라 문서화되고 BICR을 통해 확인될 때까지 또는 다른 치료 중단 기준을 만족할 때까지 각 21일 주기 동안 1일 1회 경구 투여한다. 펨브롤리주맙: 펨브롤리주맙은 제품의 표준 처방 지시사항에 맞추어 표준 유도 요법 시작으로부터 최대 총 35주기(즉, 무작위배정으로부터 약 92주) 동안 각 21일 주기의 제1일(제1주기 이후로는 ± 3일)에 200 mg 용량을 약 30분에 걸쳐 IV 주입으로 투여한다. 표시기재에 따른 표준 치료에 맞추어 지속적인 펨브롤리주맙 사용이 허용되는 국가에서는 의뢰자의 승인을 얻어 펨브롤리주맙 치료를 2년 넘어서까지(> 35주기) 계속할 수 있다.
3. 선정기준
시험대상자는 만 18세 이상이어야 한다. 시험대상자는 알려진 표적화가능 동인 변이가 없으며 조직학 또는 세포학적으로 확인된 NSCLC 진단을 받은 자여야 한다(비편평 또는 편평 조직; 혼합 조직도 허용함). 시험대상자는 AJCC 병기 결정 매뉴얼 8판의 정의에 따른 진행성(근치적 화학 요법 적용이 불가능한 병기 IIIB 또는 병기 IIIC) 또는 전이성(병기 IV) NSCLC가 있는 자여야 한다. 시험대상자는 4주기 이상, 그러나 6주기를 초과하지 않는 펨브롤리주맙과 표준 일차치료 백금 기반 유도 화학 요법을 완료한 자여야 한다(NCCN에서 정의한 표준 치료 및/또는 ESMO의 NSCLC 임상 진료 지침에 따라). 참고: 시험대상자는 표준 치료 유도 기간 완료 후 바로 무작위배정 하거나 또는 시험자의 재량으로 선택적 회복 기간을 적용하고 화학 요법 마지막 투여로부터 6주 이내에 무작위배정 될 수 있다. 6주의 회복 기간을 활용할 시, 화학 요법을 제외한 펨브롤리주맙은표준 유도 치료 마지막 주기 직후 이어지는 주기에 표준 처방 지시에 맞추어 계속해야 한다. 의뢰자의 승인이 있는 경우 마지막 화학 요법 투여로부터 최대 7주까지 회복 기간을 허용할 수 있다. 시험대상자는 펨브롤리주맙 + 표준 일차치료 백금 기반 유도 화학 요법 4~6주기 완료 후 시험자 평가로 NSCLC의 SD, PR 또는 CR을 보이는 자여야 한다. 참고: 베이스라인 영상 검사는 해당 영상 검사가 무작위배정으로부터 28일 이내일 경우 표준 일차치료 유도 기간의 일부로 수행할 수 있다. 베이스라인 영상 검사가 이 28일 허용구간 밖에 있다면 새로운 영상 검사가 필요하며 이는 흉부 및 복부의 CT(권장) 또는 MRI 스캔(임상적으로 필요한 경우)과 뇌의 MRI(권장. MRI가 불가능할 경우 CT)를 포함한다. 시험대상자는 ECOG 수행능력 상태가 0점 또는 1점이어야 한다. 시험대상자는 최소 12주의 기대 수명을 보여야 한다. 시험대상자는 다음에 정의된 대로 충분한 장기 및 골수 기능을 보여야 한다. - 절대 호중구 수: ≥1,500/μL - 혈소판: ≥100,000/μL - 혈색소: ≥9 g/dL 또는 5.6 mmol/L - 크레아티닌 청소율(CLCr): Cockcroft Gault 공식으로 추정 시 > 30 mL/min(부록 11) - 총 빌리루빈: ≤1.5 × 정상상한(ULN)(길버트 증후군이 있는 시험대상자는 예외로 한다. 길버트 증후군이 있는 시험대상자: 빌리루빈이 분획되고 직접 빌리루빈이 < 35%인 경우 분리 빌리루빈 > 1.5 × ULN도 허용한다) - 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT): ≤ 2.5 × ULN(단, 간 전이가 존재할 경우에는 ≤ 5 × ULN) 참고: CBC 검사는 검체 채취 전 4주 이내에 수혈이나 집락자극인자를 받지 않고 수집해야 한다. 현재 활동성 간 또는 담도 질병이 있는 시험대상자는 제외한다(길버트 증후군이나 무증상 담석, 간 전이 또는 시험자 평가에 따라 그 외에 안정적인 만성 간질환은 예외이다). 시험대상자는 FFPE 종양 검체를 제출해야 하며, 가능하다면 전이성 질병 진단을 받은 후 표준 유도 요법(화학 요법 또는 방사선) 개시 전에(즉, 진행성[병기 IIIB/IIIC] 또는 전이성[병기 4] NSCLC 진단 시점에), 생검 전 방사선 조사가 없었던 부위에서 채취한 검체를 권장한다. FFPE 조직 블록이 획득 가능할 경우 해당 조직 블록을 제출해야 하며, 불가능할 경우, 신선 절편의 비염색 슬라이드(섹션 날짜로부터 < 30일)가 허용 가능하다. 표준 유도 요법에서 독성을 보인 시험대상자는 Grade 1로 회복한 상태여야 한다( Grade 2 신경병증 또는 Grade 2 탈모를 보이는 시험대상자는 해당 기준에서 예외로 하며 본 시험에 적격하다). 시험대상자는 경구 투여하는 시험 치료를 삼키고 유지할 수 있어야 한다. 여성 시험대상자는 임신하거나 모유수유 중이 아니며 다음 조건 중 최소 한 가지에 해당하는 경우 참여할 수 있다. • 가임 여성(WOCBP)이 아닌 경우 또는 • WOCBP이면서 중재 기간 및 마지막 시험 치료 투여 후 최소 180일 동안 임상시험계획서의 부록 3에 서술된 바와 같이 매우 효과적이고(연간 실패율 1% 미만) 사용자 의존성이 낮은 피임법을 사용하며, 또한 이 기간 중 생식 목적으로 난자(난자, 난모세포)를 기증하지 않는다는 데 동의하는 경우. 시험자는 시험 치료 첫 투여와 관련하여 피임법의 효력을 평가해야 한다. • WOCBP는 시험 치료 첫 투여 전 72시간 이내에 임신 검사(현지 규정에서 요구하는 바에 따라 민감도가 매우 높은 소변 또는 혈청 임신 검사)에서 음성이어야 한다. • 민감도가 매우 높은 소변 검사로 음성임을 확인할 수 없는 경우(예: 모호한 결과), 혈청 임신 검사를 해야 한다. 이런 경우에 혈청 임신 결과가 양성인 시험대상자는 참여에서 제외해야 한다. • 시험 치료 중과 후의 임신 검사에 대한 추가 요건은 섹션 6.6.2에 서술되어 있다. • 시험자는 발견되지 않은 초기 임신 여성이 포함될 위험을 줄이기 위해 의학적 병력, 월경 이력 및 최근 성생활을 검토할 책임이 있다. 남성 시험대상자는 중재 기간 동안 및 마지막 시험 치료 투여 후 최소 180일 동안 다음에 동의할 경우 참여할 수 있다. • 정자 기증을 삼가야 하며 • 선호하는 보통의 생활양식으로 이성간 성교를 금욕하고(장기적이고 지속적으로 금욕) 금욕을 유지하는 데 동의한다. 또는 • 아래 상세히 서술된 피임법/차단법 사용에 동의해야 한다. - 현재 임신하지 않은 WOCBP와 성교를 할 때 남성 콘돔을 사용하는 데 동의한다(그리고 콘돔이 찢어지거나 누출될 수 있으므로 여성 파트너가 매우 효과적인 피임법을 사용하는 것의 이익 또한 숙지해야 한다). 시험대상자는 시험 절차를 이해하고 시험에 참여하겠다는 시험대상자 동의를 서면으로 제공할 수 있어야 한다. 참여가 자발적인 것임을 시험대상자에게 알려야 한다. 시험대상자는 시험에 참여하기 위해 시험대상자 동의 진술문에 서명해야 한다.
4. 제외기준
시험대상자가 혼합형 소세포폐암 또는 육종양 변종 NSCLC를 보이는 경우. 시험대상자가 과거 차수의 치료에서 전에 PARP 억제제를 투여받은 적이 있는 경우. 시험대상자가 수축기 BP > 140 mmHg 또는 이완기 BP > 90 mmHg를 보이는 경우. 시험대상자가 흡수장애 증후군 또는 위 및/또는 장의 대량 절제와 같이 흡수에 변화를 줄 수 있는 임상적으로 유의한 위장관 비정상을 보이는 경우. 시험대상자가 연수막 질병, 수막암종증, 증상이 있는 뇌 전이 또는 CNS 출혈의 방사선학적 징후를 보이는 경우. 참고: 무증상 뇌 전이(즉, 최소 7일간 코르티코스테로이드 및 항경련제 투여 없이)를 보이는 시험대상자는 허용한다. 시험대상자가 시험 치료 첫 투여 전 4주 이내에 집락자극인자(예: 과립구 대식세포 집락자극인자 또는 재조합 적혈구형성인자)를 투여받은 경우. 다음을 포함하여 활동성이거나 이전에 문서화된 자가면역 또는 염증성 장애를 보이는 시험대상자: a. 활동성 감염. b. 면역결핍의 알려진 진단 사실(사람면역결핍, 사람면역결핍바이러스[HIV] 또는 감염의 알려진 병력을 포함)이 있거나 만성 전신 스테로이드 요법(예: > 30일) 투여 또는 시험 치료 첫 투여 전 7일 이내에 다른 어떤 형태의 면역억제 요법이든 투여받은 경우. c. 활동성 자가면역 질환으로 인해 최근 2년 내에 전신 치료를 받은 경우(즉, 질병조절 제제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제 약물 사용). 대체 요법(예: 티록신, 인슐린, 또는 부신이나 뇌하수체 기능 저하에 대한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 일종으로 간주하지 않는다. d. 장기 이식 이력. 시험대상자가 만성 전신 스테로이드(하루 > 20 mg 프레드니손)를 투여받는 경우. 천식이 있으며 간헐적으로 기관지 확장제, 흡입용 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사 사용을 요하는 시험대상자는 시험에서 제외하지 않는다. 시험대상자가 시험에 앞선 표준 일차치료 유도 요법 첫 투여로부터 4주 이내에 임상시험용 제제 투여 시험에 참여했거나 참여하고 있는 경우. 시험대상자가 사전에 암에 대해 전신 세포독성 화학 요법(정맥내[IV] 또는 복강내), 생물학적 요법(관문 억제제 포함) 또는 호르몬 요법을 투여받았거나 표준 일차치료 유도 요법 시작 첫 번째 투여 시작으로부터 6개월 이내에 > 30 Gy의 흉부 방사선 요법을 받은 경우. 시험대상자가 시험 무작위배정 시작 예정일로부터 30일 이내에 생백신을 투여받은 경우. 시험대상자가 니라파립, 위약 또는 펨브롤리주맙의 성분이나 제형 부형제에 대해 알려진 과민반응이 있는 경우. 시험대상자가 첫 시험 치료 투여 시작으로부터 4주 이내에 대수술을 받았거나 또는 대수술의 영향에서 모두 회복되지 않은 경우. 시험대상자가 전신, 생물학적, 또는 호르몬 요법이 필수적인 기타 활동성 악성 종양을 동반하는 경우. 시험대상자가 임상적으로 유의한 동반 질병이나 질환(수혈-의존 빈혈 또는 저혈소판증과 같은)을 하나라도 보이며, 해당 질병이나 질환 또는 그에 대한 치료가 시험 수행에 방해가 될 수 있는 경우, 혹은 시험자의 판단으로 해당 질병이나 질환이 본 시험에 참가하는 시험대상자에게 허용 불가능한 위험 요소가 될 수 있는 경우. 시험대상자가 본 시험의 요구사항 및/또는 추적관찰 절차 준수에 잠재적으로 지장을 줄 수 있는 심리학적, 가족적, 사회학적 또는 지리학적 상황을 보이는 경우. 이러한 상황에 대해서는 시험 참여 전에 시험대상자와 논의해야 한다. 시험대상자가 중대하고 조절되지 않은 의학적 장애, 악성이 아닌 전신 질병, 또는 활동성이고 조절되지 않은 감염으로 인해 의료적으로 고위험에 속하는 경우. 예로는 조절되지 않은 심실부정맥, 최근(90일 이내에) 일어난 심근경색증, 조절되지 않은 대발작 장애, 불안정한 척수압박, 상대정맥 증후군, 활동성이고 조절되지 않은 응고병증, 출혈 장애 또는 시험자 동의 취득이 금지된 모든 정신질환을 포함하나 이에 국한하지 않는다. 시험대상자가 현재 임신 중이거나, 모유 수유 중이거나, 시험 치료 투여 도중 및/또는 마지막 시험 치료 투여 후 최대 180일 내에 임신할 계획이 있는 경우. 시험대상자가 스크리닝 시 또는 시험 치료 첫 투여 전 3개월 이내에 B형 간염 표면항원 검출 결과나 C형 간염 항체 양성 검사 결과를 보인 경우. 고강도 면역억제제의 경우 B형 간염 핵심항체의 존재가 확인된 시험대상자도 제외해야 한다. 시험대상자가 골수형성이상 증후군(MDS) 또는 급성 골수성 백혈병(AML)의 알려진 병력이나 현재 진단 상태를 보이는 경우. 시험대상자가 알려진 활동성 결핵 병력을 가진 경우. 시험대상자가 예정된 시험 시작으로부터 90일 이내에 활동성 폐렴을 보이거나, 간질성 폐질환, 약물 관련 폐렴 또는 스테로이드 치료를 요하는 방사선 폐렴의 알려진 병력을 가진 경우.
임상시험 실시기관 ・ 시험 책임자
아주대학교병원
담당자: 이현우
연락처: 1688-6114
주소: 경기도 수원시 영통구 월드컵로 164 (원천동)
고려대학교 의과대학 부속 구로병원
담당자: 이승룡
연락처: 02-2626-1114
주소: 서울특별시 구로구 구로동로 148 (구로동) (구로2동 80번지)
재단법인아산사회복지재단서울아산병원
담당자: 이대호
연락처: 1688-7575
주소: 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88 (풍납동)
차의과학대학교분당차병원
담당자: 김주항
연락처: 031-780-5000
주소: 경기도 성남시 분당구 야탑로 59 , 야탑로 65번길 6,16,11, 야탑로 64 2,3층
분당서울대학교병원
담당자: 김유정
연락처: 1588-3369
주소: 경기도 성남시 분당구 구미로173번길 82 (구미동, 분당서울대학교병원)
연세대학교의과대학세브란스병원
담당자: 임선민
연락처: 1599-1004
주소: 서울특별시 서대문구 연세로 50-1
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