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한국오노약품공업주식회사
인간 상피성장인자 수용체 2(HER2) 음성 절제 불가 진행성 또는 재발성 위암(식도위접합부암 포함)이 있는 항암화학요법 무경험 시험대상자들에서 ONO-4538 + 이필리무맙, 플루오로피리미딘 기반 및 백금 기반 항암화학요법(이하 “항암화학요법”) 병용요법 대 항암화학요법의 유효성과 안전성을 비교하기 위한 무작위 배정, 다기관, 공개, 제3상 임상시험
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인간 상피성장인자 수용체 2(HER2) 음성 절제 불가 진행성 또는 재발성 위암(식도위접합부암 포함)이 있는 항암화학요법 무경험 시험대상자들에서 ONO-4538 + 이필리무맙, 플루오로피리미딘 기반 및 백금 기반 항암화학요법(이하 “항암화학요법”) 병용요법 대 항암화학요법의 유효성과 안전성을 비교하기 위한 무작위 배정, 다기관, 공개, 제3상 임상시험
요약
상세내용
실시기관/책임자
공고문 요약
대상질환
HER2 음성 절제 불가 진행성 또는 재발성 위암(식도위접합부암 포함)
임상단계
3상
실시기관
연세대학교의과대학세브란스병원
참여가능 성별
남녀모두
참여가능 나이
18세~-
시험 기간
2021-08-01~2025-10-01
공고문 상세내용
1. 개요
일차 목적: 본 시험의 일차 목적은 투여군들 간에 HER2 음성 절제 불가 진행성 또는 재발성 위암(식도위접합부암 포함)이 있는 항암화학요법 무경험 시험대상자들의 OS 차이를 추정하는 것이다. 이차 목적: 본 시험의 이차 목적은 임상시험 계획서 섹션 6.8.3 항에 기술된 후속 항암요법이 제공되지 않은 가설적 상황에서 투여군들 간에 HER2 음성 절제 불가 진행성 또는 재발성 위암(식도위접합 부암 포함)이 있는 항암화학요법 무경험 시험대상자들의 PFS 차이(시험기관 시험자 평가)를 추정하는 것이다.
2. 임상시험 설계 및 방법
제품명(코드명)ONO-4538
성분명(코드명)니볼루맙
・ 제형 / 1
1용액주사제
・ 대조약 / 0
1-
・ 유효성 평가 변수
1차 유효성 평가
일차 평가변수: 전체생존(OS)
2차 유효성 평가
주요 이차 평가변수: 무진행 생존(PFS)(시험기관 시험자 평가) 이차 평가변수: 1) 객관적 반응률 (Objective response rate, ORR) (시험기관 시험자 평가) 2) 최상의 전체 반응 (Best overall response, BOR) (시험기관 시험자 평가) 3) 반응 지속기간 (Duration of response, DOR) (시험기관 시험자 평가) 4) 질병 조절률 (Disease control rate, DCR) (시험기관 시험자 평가) 5) 반응까지의 시간 (Time to response, TTR) (시험기관 시험자 평가) 6) 표적 병변 직경 합계의 최대 백분율 변화 (시험기관 시험자 평가) 7) 다음 차수 요법 후 무진행 생존 (PFS2) (시험기관 시험자 평가)
・ 투여 방법
시험의 시험약 투여군에서, 3주마다 1회 ONO-4538 360 mg과 6주마다 1회 이필리무맙 1 mg/kg을 정맥내로 투여한다. 항암화학요법으로, 옥살리플라틴 130 mg/m2을 정맥내로 투여한다. 제1일부터 제14일까지 테가푸르-기메라실-오테라실 칼륨(S-1) 복합제 40 mg/m2 또는 카페시타빈 1000 mg/m2은 시험약 투여군의 시험대상자들에게 아침식사와 저녁식사 후 1일 2회 경구 투여한다. 대조군의 시험대상자들은 시험약 투여군에서 투여하는 항암화학요법과 동일한 요법을 투여받는다.
3. 선정기준
1. 시험대상자는 시험대상자 동의서(informed consent form, ICF) 서명 시점에 만 20세 이상이어야 한다. 2. 조직학적으로 뚜렷한 선암종으로 확인된 절제 불가 진행성 또는 재발성 위암(식도위접합부암 포함)이 있는 시험대상자들 3. 절제 불가 진행성 또는 재발성 위암(식도위접합부암 포함)에 대해 전신 항암제로 1차 요법을 투여받지 않은 시험대상자들. 수술 후 잔존 종양이발견되지 않고(R0 절제) 마지막 요법의 항암화학요법이 재발일 최소 180일 전까지 완료된 경우, 신보조 또는 보조 항암화학요법을 투여받은 시험대상자는 선정될 수 있다 4. 무작위 배정 전 28일 내의 CT 또는 MRI 영상에 RECIST 가이드라인 버전 1.1에 정의된 최소 1개의 평가 가능 병변이 있는 시험대상자들 5. 동부종양학협력그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 전신 수행 상태(PS) 0 또는 1점 6. 스크리닝 기간 동안 PD-L1 발현 분석을 위해 5 개의 종양 조직 표본(보관 또는 신선 생검 표본)를 제공할 수 있는 시험대상자들. 종양 조직 검체는 무작위 배정 전 신선 또는 보관 검체일 수 있으나, 검체에 100개 이상의 평가 가능한 암세포가 있어야 한다. 또한 가급적이면 시험대상자들은 검체를 제공한 후 전신 요법(예: 보조 또는 신보조 항암화학요법)을 받지 않았어야 한다. 조직은 중심부 바늘 생검, 절제 생검, 절개 생검 또는 겸자 생검이어야 한다 7. 기대 여명이 최소 3 개월인 시험대상자들 8. 무작위 배정 전 7 일 내에 아래 기준에 부합하는 최근 실험실 자료가 있는 시험대상자들. 무작위 배정에서 실험실 검사일이 임상시험용 의약품 또는 항암화학요법 첫 투여 전 7 일 내가 아닌 경우, 임상시험용 의약품 또는 항암화학요법 첫 투여 전 7 일 내에 검사를 반복해야 하며, 임상시험용 의약품 또는 항암화학요법 첫 투여 전 최신 실험실 자료가 다음 기준에 부합하는 것으로 확인되어야 한다. 참고로, 시험대상자가 검사 전 14 일 내에 과립구집락자극인자(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) 또는 수혈을 받은 경우 실험실 자료는 유효하지 않을 것이다. • 호중구 ≥ 1500/mm3 • 혈소판 ≥ 100000/mm3 • 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL • AST(GOT)와 ALT(GPT) ≤ 3.0 x 시험기관의 정상 상한치(upper limit of normal, ULN) (시험대상자에게 간 전이가 있는 경우 AST[GOT]와 ALT[GPT] ≤ 5.0 x ULN) • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN • 크레아티닌 ≤ 1.5 mg/dL 또는 크레아티닌 청소율(측정값 또는 Cockcroft-Gault 방정식을 이용한 추정값) > 50 mL/min 9. 남성 및/또는 여성 남성과 여성의 피임법 사용은 임상시험에 참여하는 시험대상자의 피임법에 관한 현지 규정과 일치해야 한다. a. 가임 여성(화학적 폐경 또는 다른 의학적 이유로 월경이 없는 여성포함)#1 은 시험대상자 동의 시점부터 임상시험용 의약품 마지막 투여 후 최소 5 개월 또는 병용 항암화학요법 사용에 기반하여 병용 항암화학요법 마지막 투여 후 명시된 시점 중 나중에 도래하는 시점까지 피임#2 를 사용하는 데 동의해야 한다. 또한 여성은 시험대상자 동의 시점부터 임상시험용 의약품 마지막 투여 후 최소 5 개월 또는 병용 항암화학요법 사용에 기반하여 병용 항암화학요법 마지막 투여 후 명시된 시점 중 나중에 도래하는 시점까지 모유수유를 하지 않는 데 동의해야 한다. b. 남성은 이 시험에서 투여하는 항암화학요법 첫 투여로부터 항암화학요법 마지막 투여 후 각 항암화학요법제의 명시된 시점까지 피임#2 을 사용하는데 동의해야 한다. #1: 가임 여성은 폐경 후 상태가 아니고 외과적 불임술(예: 자궁절제술, 양측 난관결찰술, 양측 난소절제술)을 받지 않은 월경 개시 후 모든 여성으로 정의된다. 폐경 후는 특정 이유 없이 연속  12 개월 동안 무월경으로 정의된다. 경구 피임약 또는 기계적 피임(예, 자궁내 장치, 차단 피임법)을 사용하는 여성은 가임으로 간주된다. #2: 시험대상자들은 다음의 다른 피임법 중 최소 2 가지를 사용하는 데 동의해야 한다 - 남성 시험대상자 또는 여성 시험대상자의 남성 파트너의 경우 정관절제술과 콘돔, 여성 시험대상자 또는 남성 시험대상자의 여성 파트너의 경우 난관결찰술, 페서리, 자궁내 장치, 경구 피임약. 10.ICF 와 이 임상시험 계획서에 열거된 요건과 제한사항 준수를 포함하는 서명한 ICF 를 제공할 능력이 있다.
4. 제외기준
1. HER2 양성 또는 불확정 위암 시험대상자들(양성 판정은 각 시험기관의 기준에 기반하여 실시한다. 기준이 없는 경우, 양성의 대략적인 징후는 면역조직화학법[immunohistochemistry, IHC]으로 3+, 또는 IHC로 2+와 제자리부합법[in situ hybridization, ISH]으로 양성이다). 2. 현저한 영양실조가 있고 장관 영양, 정맥내 고영양 공급 또는 입원 상태에서 연속 주입 요법을 받아야 하는 시험대상자들 3. 경구 약물을 복용할 수 없는 시험대상자들. 4. 여러 암의 병력 또는 합병증이 있는 시험대상자들(완전히 절제된 기저세포암종, 1기 편평세포암종, 상피내암종, 점막내암종, 표재성 방광암, 최소 3년 동안 재발하지 않은 다른 모든 암 제외) 5. 다른 항체 약물에 대한 중증 과민증의 합병증 또는 병력이 있는 시험대상자들 6. 동시 자가면역 질환이 있거나 만성 또는 재발성 자가면역 질환의 병력이 있는 시험대상자들. 호르몬 대체로 관리할 수 있는 제 1 형 당뇨병, 갑상선기능저하증, 또는 전신 치료를 필요로 하지 않은 피부 질환(예, 백반증, 건선 또는 탈모증)이 있는 시험대상자들은 등록이 허용된다. 7. 영상 또는 임상 소견에 기반하여 진단한 간질성 폐질환 또는 폐섬유증의 현재 또는 과거 병력이 있는 시험대상자들 8. 동반 게실염 또는 증상성 위장관 궤양성 질환이 있는 시험대상자들 9. 뇌 또는 수막 전이가 있는 시험대상자들. 시험대상자들은 무증상이고 치료가 필요하지 않은 경우 시험에 무작위 배정될 수 있다. 10. 경구 약물로 조절할 수 없는 심막액, 흉막삼출 또는 복수가 있는 시험대상자들. 시험대상자들은 절차일(또는 배액의 경우 배출관 제거일)이 무작위 배정 최소 14 일 전이고 심막, 흉막 또는 복막 삼출의 악화 소견이 없는 경우에 한해 적합하다 11. 조절되지 않는 종양 관련 통증이 있는 시험대상자들 12. 무작위 배정 전 180 일 내에 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 혈전증 또는 혈전색전증(폐 혈전색전증 또는 심부정맥 혈전증)의 병력이 있는 시험대상자들 13. 다음의 조절되지 않는 또는 유의한 심혈관 질환 중 어느 하나가 있는 시험대상자들: • 무작위 배정 전 180 일 내에 발생한 심근경색 • 무작위 배정 전 180 일 내에 발생한 조절되지 않는 협심증 • 뉴욕심장학회(New York Heart Association, NYHA) 기능적 등급 III 또는 IV 로 정의된 울혈성 심부전 • 적절히 치료받은 경우에도 조절되지 않는 고혈압 • 치료가 필요한 부정맥 14. 항응고제(저용량 아스피린을 포함한 항혈소판 요법 제외)를 투여받고 있거나 항응고제 요법이 필요한 질병이 있는 시험대상자들 15. 조절되지 않는 당뇨병이 있는 시험대상자들 16. 치료가 필요한 전신 감염이 있는 시험대상자들 17. 옥살리플라틴, S-1 복합제 또는 카페시타빈에 대한 금기가 있는 시험대상자들 18. ≥ 2 등급 말초 신경병증이 있는 시험대상자들 19. HIV-1 항체, HIV-2 항체, HTLV-1 항체, HBs 항원 또는 HCV 항체 검사 결과가 양성인 시험대상자들. HBs 항원 검사 결과가 음성이나 HBs 항체 또는 HBc 항체 검사 결과가 양성이고 HBV-DNA 가 20 IU/mL(1.3 LogIU/mL) 이상인 시험대상자들. HCV 항체 검사가 양성인 경우에도, HCV-RNA 가 검출 가능 수준 미만인 경우 시험대상자들을 시험에 등록시킬 수 있다. 20. 무작위 배정 전 다음 치료를 받은 시험대상자들 • 무작위 배정 전 28 일 내에 프레드니손 > 10 mg/day 에 해당하는 전신 코르티코스테로이드(검사, 예방요법 또는 유사한 목적을 위한 일시적 사용은 제외) 또는 면역억제제를 투여받은 시험대상자들 • 무작위 배정 전 28 일 내에 전신 마취 수술을 받은 시험대상자들 • 무작위 배정 전 14 일 내에 국소 또는 표면 마취 수술을 받은 시험대상자들 • 무작위 배정 전 28 일 내에 방사선요법을 받았거나, 무작위 배정 전 14 일 내에 통증 완화를 위한 방사선요법을 받았거나, 무작위 배정 전 56 일 내에 방사성의약품(검사와 진단을 위한 방사성의약품 사용 제외)을 투여받은 시험대상자들 • 무작위 배정 전 28 일 내에 생백신/약독화 백신을 접종받은 시험대상자들. 시험대상자들이 스크리닝 전 COVID-19 를 치료하거나 예방하도록 설계된 시험 중인 약물 또는 기타 임상시험용 의약품을 포함한 COVID-19 백신을 접종받은 경우, 백신 또는 임상시험용 의약품의 생물학적 영향이 안정화될 때까지 등록을 연기해야 한다. • 이전에 ONO-4538(MDX-1106 또는 BMS-936558), 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 항-CD137 항체, 항-CTLA-4 항체, 또는 T 세포 조절을 위한 기타 치료 항체 또는 약물요법을 투여받은 시험대상자들 21. 임신, 수유 중이거나 임신했을 수 있는 시험대상자들 22. 치매와 같은 이유로 동의를 제공할 능력이 없는 것으로 판단되는 시험대상자들 23. 시험자 또는 시험담당자의 재량에 따라 이 시험에 달리 부적절한 시험대상자들
임상시험 실시기관 ・ 시험 책임자
연세대학교의과대학세브란스병원
담당자: 라선영
연락처: 02-2228-0434
주소: 서울특별시 서대문구 연세로 50-1
서울대학교병원
담당자: 오도연
연락처: 02-2072-0694
주소: 서울특별시 종로구 대학로 101 (연건동 28, 연건동 28-21)
칠곡경북대학교병원
담당자: 김종광
연락처: 053-200-2162
주소: 대구광역시 북구 호국로 807 (학정동)
연세대학교 의과대학 세브란스병원
담당자: 라선영
연락처: 02-2228-0434
주소: 서울특별시 서대문구 연세로 50-1 세브란스병원
서울대학교병원
담당자: 오도연
연락처: 02-2072-0694
주소: 서울특별시 종로구 대학로 101 서울대학교병원
칠곡경북대학교병원
담당자: 김종광
연락처: 053-200-2162
주소: 대구광역시 북구 호국로 807 칠곡경북대학교병원
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