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한국노바티스(주)
daNIS-3: 전이성 대장암 (mCRC)의 이차 치료에 대한 표준 치료 (SOC) 항암 요법과 NIS793 및 다른 새로운 시험약 병용 요법의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 라벨 공개, 다기관, 제 II 상 플랫폼 임상시험
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daNIS-3: 전이성 대장암 (mCRC)의 이차 치료에 대한 표준 치료 (SOC) 항암 요법과 NIS793 및 다른 새로운 시험약 병용 요법의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 라벨 공개, 다기관, 제 II 상 플랫폼 임상시험
요약
상세내용
실시기관/책임자
공고문 요약
대상질환
전이성 대장암
임상단계
2상
실시기관
재단법인아산사회복지재단서울아산병원
참여가능 성별
남녀모두
참여가능 나이
18세~-
시험 기간
2021-11-01~2024-12-01
공고문 상세내용
1. 개요
본 임상시험의 목적은 mCRC 의 이차 치료에 대한 SOC 항암 요법과 NIS793 및 다른 새로운 시험약 병용 요법 대 SOC 항암 요법의 예비 유효성 및 안전성을 평가하는 것이다. 본 임상시험에서 SOC 항암 요법에는 베바시주맙과 수정 FOLFOX6 (mFOLFOX6) 또는 FOLFIRI 화학요법의 병용이 포함된다. 본 임상시험은 다른 작용 기전이 이차 mCRC 상황에서 현재 SOC 로 여겨지는 항암 요법에 대한 내성을 극복하고 반응성을 개선할 수 있는지 여부를 탐색하는 것이다. 본 임상시험 외부에서 용량이 확인된 경우가 아닌 한, 각 시험군에서 SOC 항암 요법과 시험약 병용에 대한 권장 제 2 상 용량 (RP2D)을 확인하기 위해 확장 파트를 개방하기 전에 안전성 도입 파트를 먼저 수행한다. 임상시험의 첫 번째 시험군은 SOC 항암 요법과 항-전환 성장인자 β (TGF-β) 단클론성 항체인 NIS793 병용 요법을 탐색할 것이다. 이 군의 목적은 mCRC 에서 NIC793 에 의한 TGF-β 억제를 통한 종양 내 섬유화의 감소가 mCRC 의 이차 치료를 위한 화학요법 및 항혈관신생 치료제에 대한 내성을 줄이고 반응성을 개선할 수 있는지 여부를 시험하는 것이다.
2. 임상시험 설계 및 방법
제품명(코드명)NIS793
성분명(코드명)NIS793
・ 제형 / 1
1용액주사제
・ 대조약 / 0
1-
・ 유효성 평가 변수
1차 유효성 평가
확장 파트: ● RECIST 1.1 에 따른 시험자의 평가에 의한 무진행 생존 (PFS)
2차 유효성 평가
확장 파트: ● OS
・ 투여 방법
이 임상시험의 플랫폼 설계는 mCRC 의 이차 치료에 대한 SOC 항암 요법과 병용하는 새로운 시험약이 포함된 추가 투여군의 도입에서 융통성을 허용하기 위한 적응적 설계이다. 임상시험에는 대조군이 포함되며 여기에는 mCRC 의 이차 치료에 대한 SOC 항암 요법을 투여 받는 참가자를 등록한다 (그림 3-2). SOC 항암 요법에는 베바시주맙과 수정 FOLFOX6 또는 FOLFIRI 의 병용이 포함된다 (6.1.3 장). FOLFIRI 또는 수정 FOLFOX6 의 선택은 옥살리플라틴 또는 이리노테칸에 대한 이전 노출을 토대로 한다: • 일차 치료로 옥살리플라틴을 투여 받은 참가자는 반드시 FOLFIRI 를 투여 받아야 한다. • 일차 치료로 이리노테칸을 투여 받은 참가자는 반드시 수정 FOLFOX6 를 투여 받아야 한다. 각 시험군에는 시험약과 SOC 항암 요법의 병용이 포함된다 (그림 3-1 및 그림 3-2). • 시험군 #1 에는 NIS793 과 SOC 항암 요법의 병용이 포함된다. • 향후 임상시험계획서 변경을 통해 시험군 #2 및 추가 군이 추가될 수 있다. 본 임상시험 외부에서 용량이 확인된 경우가 아닌 한, 각 시험군은 안전성 도입 (SRI)으로 시작하고 확장 파트가 이어진다. SRI 의 목적은 SOC 항암 요법과 병용하는 시험약의 용량을 확인하는 것이다.
3. 선정기준
이 임상시험 참여에 적합한 참가자는 반드시 다음 기준을 모두 충족해야 한다. 1. 임상시험에 참여하기 전에 서명한 시험대상자 동의를 반드시 취득해야 한다. 2. 시험대상자 동의 시점에 18 세 (또는 현지 규정에서 요구할 경우 더 높은 연령) 이상. 3. 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 (현지 임상검사실 및 현지 임상 가이드라인에 따라) 전이성 대장 선암종이 있고, 시험자의 의견에 따라 완치 가능성이 있는 수술로 치료할 수 없으며 전이성 질병에 대해 투여한 일차의 선행 전신 항암 요법에 대해 또는 최종 투여 후 6 개월 이내에 진행된 경우. 참고: 참가자는 전이성 질병에 대해 투여한 선행 전신 항암 요법을 최소 2 주기 이상 반드시 투여 받았어야 한다. 전이성 질병에 대한 선행 전신 항암 요법에는 최소한 플로오로피리미딘 (예: 5-FU, 카페시타빈, S-1 등)과 옥살리플라틴 또는 이리노테칸의 병용이 반드시 포함되어야 한다. 일차 요법으로 FOLFOXIRI 를 투여 받은 환자는 적합하지 않다. 일차 요법으로 이리노테칸이 포함된 요법을 투여 받은 환자는 수정 FOLFOX6 에 적합해야 한다. 일차 요법으로 옥살리플라틴이 포함된 요법을 투여 받은 환자는 FOLFIRI 에 적합해야 한다. 참고: 방사선 감작제 또는 전이성 질병에 대한 유지 요법으로 투여한 선행 전신 요법은 별도의 치료 차수로 간주하지 않는다. 수술 후 보조 또는 수술 전 보조 화학요법 (최소 8 주 투여)은 해당 요법의 최종 투여 후 6 개월 이내에 질병의 진행이 발생하였다면 1 차의 선행 치료로 간주한다. 4. RECIST 1.1 에 따라 CT 및/또는 MRI 로 평가했을 때 적어도 하나의 측정 가능한 병변의 존재. 참고: 경피 요법 또는 방사선요법을 받은 병변은 해당 시술 후에 병변이 명백하게 진행된 경우가 아니라면 측정 가능하다고 간주해서는 안 된다. 5. 종양학 협력 그룹 (ECOG) 수행 상태 0 또는 1. 6. 다음 임상검사실 수치로 정의한 적절한 장기 기능 (지시된 경우를 제외하고 적합성에 대해 중앙 임상검사실에서 평가): • 절대 호중구 수 ≥ 1.5 × 109/L • 혈소판 수 ≥ 100 × 109/L • 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL • 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 60 mL/min (예: Cockcroft-Gault 공식을 이용해서) • 알부민 ≥ 3 g/dL • PT/INR 및 PTT ≤ 1.5 x ULN. 치료적 항응고제를 필요로 하는 참가자의 경우 응고 변수가 치료적 범위 이내라면 적합하다. • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 X ULN • 아스파르트산 아미노전이효소/혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제 (AST/SGOT) 및 알라닌 아미노전이효소/혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제 (ALT/SGPT) ≤ 3.0 x ULN (간 전이가 존재할 경우 ≤5 x ULN). ALT 또는 AST 가 상승한 참가자의 경우, 이들 수치가 적어도 2 주 동안 반드시 안정적이어야 하고 영상에서 담도 폐쇄의 증거가 없어야 한다. 7. 가임 여성은 스크리닝 기간 동안 및 임상시험 요법을 시작하기 전에 반드시 임신 검사 음성이어야 한다. 8. 임상시험 방문 일정 및 기타 임상시험계획서 요건을 준수할 수 있는 능력. 9. 참가자는 스크리닝 시점에 탈모를 제외하고 선행 항암 요법 관련 독성이 ≤ 1 등급 (CTCAE v5.0)으로 반드시 회복되었어야 한다.
4. 제외기준
다음 기준 중 어느 것에든 해당되는 참가자는 이 임상시험 참여에 적합하지 않다. 1. 이전에 전신 TGF-β 표적 요법을 투여 받은 경우. 2. 현미부수체 불안정성-높음 (MSI-H)/불일치 복구 결함 (dMMR) 및/또는 BRAFV600 돌연변이 양성 대장암 (검사는 현지 가이드라인에 따라 현지 임상검사실에서 실시한다). 3. 완전 또는 부분 디피리미딘 탈수소효소 (DPD) 효소 결핍증이 알려진 경우 (현지 규정에서 요구하는 경우가 아닌 한 DPD 효소 결핍증에 대한 검사는 의무사항이 아니며 현지 임상검사실에서 검사할 수 있다). 4. 이리노테칸을 투여 받는 참가자의 경우: UGT1A1 활성 감소의 알려진 과거력이 있거나 임상적 증거가 있는 경우 (현지 규정에서 요구하는 경우가 아닌 한 UGT1A1 상태에 대한 검사는 의무사항이 아니며 현지 임상검사실에서 검사할 수 있다). 5. 증상성 CNS 전이 또는 표적 요법 (국소 방사선요법 또는 수술 등)을 필요로 하거나 임상시험 참여 전 2 주 이내에 코르티코스테로이드의 증가하는 용량을 필요로 하는 CNS 전이의 존재. 증상성 뇌 전이에 대해 치료를 받은 참가자는 치료 후 및 임상시험 참여 전 4 주 동안 신경학적으로 안정적이어야 하며, 임상시험 요법 투여 전 적어도 2 주 동안 1 일 ≤ 10 mg 프레드니손 또는 등가의 용량을 유지했어야 한다. 6. 임상시험용 의약품이나 그 첨가제 또는 비슷한 화학 계열 약물 (예: 단클론성 항체)에 대한 중증 알레르기 또는 과민반응의 과거력, 또는 SOC 현지 처방 정보 (예: 제품 특성 요약 [SmPC], 미국 처방 정보 [USPI] 등)의 ‘사용금기’ 또는 ‘경고 및 주의사항’ 항에 기재된 대로, 어떠한 임상시험용 의약품에 대해서라도 사용금기가 알려진 경우. 7. 현재 항암 요법 (약물 또는 방사선요법)을 받고 있거나, 임상시험 요법의 개시 전 30 일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 다른 시험용 제품을 투여 받은 참가자. 8. 현재 임상시험계획서 또는 SOC 항암 요법 현지 처방 정보에서 설명한 대로 금지된 약물을 투여 받고 있으며, 해당 약물의 최초 투여 전 ≥ 7 일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 전에 중단할 수 없는 참가자. 참고: 일차 요법의 일부로서 베바시주맙, 세툭시맙 또는 파니투무맙을 투여 받은 참가자는 이들 약물의 5 반감기 종료 전에 등록될 수 있다. 9. 임상시험 요법의 시작 전에 실시한 대수술로부터 회복되지 않았거나 또는 임상시험 요법 시작 전 4 주 이내에 대수술은 받은 참가자. 10. 임상시험 요법 시작 전 ≤ 4 주에 방사선요법 또는 ≤ 4 주에 뇌 방사선요법 (임상시험 요법 시작 전 ≤ 2 주에 골 병변에 대한 완화적 방사선요법은 허용된다). 11. 다음과 같은 심장 기능 장애 또는 임상적으로 유의한 심혈관 질환: • 치료를 요하는 울혈성 심부전 (NYHA ≥2 등급) 또는 임상적으로 유의한 부정맥 (조절되지 않는 심방 조동/세동 포함) • 임상시험 참여 전 <6 개월에 급성 심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 스텐트 시술 또는 우회로술. • LVEF < 50% • 심장 효소 트로포닌 I 상승 > 2 x ULN • 심장 판막병증 ≥ 2 등급 • 수축기 혈압 ≥160 mg 및/또는 이완기 혈압 ≥100 mg Hg 로 정의한 조절되지 않는 고혈압 12. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 검사 양성의 과거력 (현재 규정에 따라 요구되지 않는다면 스크리닝에서 검사가 필수적이지는 않으며, 요구될 경우에 검사는 현지 임상검사실에서 실시한다). 13. 활동성 또는 만성 B 형 간염 바이러스 (HBV) 또는 C 형 간염 바이러스 감염. 14. 시험자가 참가자를 용인되지 않는 위험에 처하게 한다고 여기는 활동성의 치료되지 않은 또는 조절되지 않는 전신 진균, 세균 또는 바이러스 감염 (COVID-19 포함). 참고: 만성 손발톱 진균 감염과 같이 전신 감염을 유발할 가능성이 낮은 국소 상태가 있는 환자는 적합하다. 15. 임상시험 요법 시작 전 ≤ 2 주에 조혈 성장인자의 사용 또는 수혈 지원. 16. 임상적으로 유의한 위장관 출혈의 위험이 높은 것으로 간주되는 상태 또는 유의한 출혈과 관련이 있는 다른 상태 또는 유의한 출혈의 과거력이 있는 참가자. 17. 치유되지 않는 중대한 상처. 18. 임상시험 요법의 시작 전 3 개월 이내에 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작, 또는 기타 허혈성 사건 또는 혈전색전성 사건 (예: 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증). 19. 완치적으로 치료되고 스크리닝일 전 2 년 이내에 재발하지 않은 악성 종양을 제외하고, 조사 중인 질병 이외의 동시 악성 종양. 완전히 절제된 기저 또는 편평세포 피부암 및 상피내암은 적합하다. 20. 참가자에 대한 용인되지 않는 안전성 위험을 구성하거나, 참가자의 임상시험 참여에 금기이거나, 참가자가 임상시험 요건을 준수하는 능력을 제한하거나, 또는 임상시험계획서 및 시험대상자 동의서에서 설명한 대로 모든 임상시험 요건을 준수하는 것을 저해하는 모든 유의한 의학적 상태, 임상검사실 비정상 또는 정신과적 또는 사회적 상태. 유의한 의학적 상태에는 간질성 폐질환 또는 비감염성 폐렴, 만성 활동성 간염, 간 경변 또는 중등증 내지 중증 간장애 (Child-Pugh B 또는 C)를 동반한 기타 유의한 간 질환, 궤양/골절, 비대상성/증상성 갑상선기능저하증, 혈액 투석 또는 복막 투석 요구, 또는 조절되지 않는 유의한 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증 또는 기타 임상적으로 유의한 혈전색전성 사건의 알려진 과거력 또는 현재력을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 21. 임상시험용 의약품을 투여하는 동안 및 NIS793 중단 후 90 일 중 가장 나중까지 고효율의 피임법을 사용하지 않는 한, 생리적으로 임신할 가능성이 있는 모든 여성으로 정의한 가임 여성. 화학요법 중단 후 피임법의 사용은 현지 약물 허가사항 요건을 따라야 한다. 고효율의 피임법에는 다음이 포함된다: • 완전한 금욕 (참가자가 선호하고 평소 생활 방식과 일치하는 경우). 주기적 금욕 (예: 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란후법) 및 체외사정법은 허용되는 피임법이 아니다. • 임상시험 요법 투여로부터 적어도 6 주 전에 여성의 불임 시술 (자궁적출술과 함께 혹은 단독으로 외과적 양측 난소절제술), 전 자궁적출술 또는 양측 난관결찰술. 난소절제술 단독의 경우, 호르몬 수준 추적조사 평가를 통해 여성의 생식 상태를 확인한 경우에 한한다. • 남성의 불임 시술 (스크리닝으로부터 최소 6 개월 전). 임상시험 중인 여성 참가자의 경우, 정관절제술을 받은 남성 파트너가 해당 참가자의 유일한 파트너여야 한다. • 경구 (에스트로겐 및 프로게스테론), 주사형 또는 이식형 호르몬 피임법의 사용, 또는 자궁 내 장치 (IUD)나 자궁 내 시스템 (IUS)의 삽입, 또는 호르몬 질 고리나 경피용 호르몬 피임법과 같이 유효성이 대등한 (실패율 <1%) 다른 형태의 호르몬 피임법의 사용. • 경구 피임약을 사용할 경우, 여성은 임상시험 요법을 투여 받기 전 최소 3 개월 동안 동일한 피임약을 안정적으로 사용했어야 한다. 참고: 적절한 임상적 프로파일 (예: 적절한 나이 혈관운동 증상의 이력)과 함께 12 개월의 자연 (자발적) 무월경인 여성은 폐경 후로 간주한다. 여성이 폐경 후이거나 적어도 6 주 전에 외과적 양측 난소절제술 (자궁적출술과 함께 혹은 단독으로), 전 자궁적출술 또는 양측 난관결찰술을 받았다면 가임이 아닌 여성으로 간주한다. 난소절제술 단독의 경우, 해당 여성의 생식 상태가 호르몬 수준 추적조사 평가를 통해 확인된 경우에만 가임이 아니라고 간주한다. 참고: 성생활을 하는 남성 참가자 및 가임 여성인 그 파트너는 SOC 항암제에 대한 현지 처방 정보에서 요구하는 대로 피임 권고 및 다른 주의 조치를 따라야 한다. 참고: 만약 현지 규정이 임신을 예방하기 위해 위에 열거된 피임 방법과 맞지 않다면, 현지 규정을 적용하며 시험대상자 동의서 (ICF)에서 설명한다. 22. 임신 또는 모유 수유 중인 여성.
임상시험 실시기관 ・ 시험 책임자
재단법인아산사회복지재단서울아산병원
담당자: 김태원
연락처:
주소: 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88 (풍납동)
재단법인아산사회복지재단 서울아산병원
담당자:
연락처:
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