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한국화이자제약(주)
진행성 또는 전이성 고형암 시험대상자에서 PF-07248144의 안전성, 내약성, 약동학, 약력학, 항종양 활성을 평가하기 위한 제1상 용량 증량 및 확장 임상시험
한국화이자제약(주)
진행성 또는 전이성 고형암 시험대상자에서 PF-07248144의 안전성, 내약성, 약동학, 약력학, 항종양 활성을 평가하기 위한 제1상 용량 증량 및 확장 임상시험
요약
상세내용
실시기관/책임자
공고문 요약
대상질환
ER+HER2- 유방암, 거세저항성전립선암(Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC), 비소세포성폐암 (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)
임상단계
1상
실시기관
삼성서울병원
참여가능 성별
남녀모두
참여가능 나이
18세~-
시험 기간
2021-12-01~2024-08-01
공고문 상세내용
1. 개요
본 임상시험의 목적은 국소 진행성 또는 전이성 선별 고형암(ER+HER2- 유방암, CRPC 또는 NSCLC)에서 PF-07248144의 안전성, 내약성, PK 및 PD를 평가하고 ER+ HER2- 유방암에서 단일 제제 및 풀베스트란트 또는 레트로졸 + 팔보시클립과의 병용요법으로서 PF-07248144의 임상 유효성의 조기 징후를 평가하는 것이다.
2. 임상시험 설계 및 방법
제품명(코드명)PF-07248144
성분명(코드명)PF-07248144
・ 제형 / 1
1나정
・ 대조약 / 3
1파슬로덱스주(풀베스트란트)
2입랜스캡슐125mg(팔보시클립)
3페마라정(레트로졸)
・ 유효성 평가 변수
1차 유효성 평가
[파트 1] • DLT. • 유형, 빈도, 중증도(NCI CTCAE 버전 5.0에 따른 등급 분류), 시기, 중대성 및 시험 요법과의 관련성으로 규명한 AE. • 유형, 빈도, 중증도(NCI CTCAE 버전 5.0에 따른 등급 분류) 및 시기로 규명한 실험실 이상. [파트2] • 유형, 빈도, 중증도(NCI CTCAE 버전 5.0에 따른 등급 분류), 시기, 중대성 및 시험 요법과의 관련성으로 규명한 AE. • 유형, 빈도, 중증도(NCI CTCAE 버전 5.0에 따른 등급 분류) 및 시기로 규명한 실험실 이상.
2차 유효성 평가
[파트1] PF-07248144의 PK 매개변수: • 단회 투여: Cmax, Tmax, AUClast 및 자료가 허락하는 바에 따라 AUCinf, CL/F, Vz/F, t1/2. • 다회 투여: Cmax,ss, Tmax,ss, AUCτ,ss, Cmin,ss, CLss/F 및 자료가 허락하는 바에 따라 Vss/F, t1/2, Rac(AUCτ,ss/AUCτ,sd). [파트2] • RECIST v1.1을 근거로 시험자가 평가한 BOR. • RECIST v1.1을 근거로 시험자가 평가한 DOR.
・ 투여 방법
[파트1] 파트 1 용량 증량은 이후 파트 1A, 파트 1B, 파트 1C로 나뉜다. 파트 1A에는 MTD를 결정하고 확장을 위한 권장용량(확장 RP2D)을 선택하기 위해 표준요법에 내성 또는 불내성이거나 표준요법을 이용할 수 없는 국소 진행성 또는 전이성 ER+HER2- 유방암, CRPC 또는 NSCLC가 있는 시험대상자에서 단독요법으로 PF-07248144를 사용한 용량 증량이 포함된다. 시험대상자는 경구 8mg QD부터 증가하는 용량의 PF-07248144를 투여받는다. 용량 확인을 위해 BLRM을 사용한다. 새로 입수된 임상 및 PK/PD 자료를 통해 뒷받침되는 경우 BID 또는 간헐적 투여와 같은 추가 투여 빈도를 고려할 수 있다. 파트 1B에서는 내분비 요법과 CDK4/6 억제제를 사용한 최소 1가지 치료 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암(2L+) 시험대상자에서 용량 확인을 위해 풀베스트란트와 병용한 PF-07248144를 평가하여 이 병용요법의 MTD와 RP2D를 결정한다. RP2D의 정의는 ‎4.3.6항에 나와 있다. 잠재적 독성 중복 또는 DDI로 인해 병용 RP2D는 단독요법 RP2D와 다를 수 있다. 파트 1C에서는 내분비 요법과 CDK4/6 억제제를 사용한 최소 1가지 치료 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ER+HER2- 유방암(2L+) 시험대상자에서 용량 확인을 위해 레트로졸 + 팔보시클립과 병용한 PF-07248144를 평가하여 이 병용요법의 MTD와 RP2D를 결정한다. 파트 1B 및 파트 1C에서 용량 확인을 위해 이중 및 삼중 병용요법용으로 특별히 개발된 BLRM을 사용한다. 파트 1A에서 확장을 위한 단독요법 권장용량(확장 RP2D)을 선택한 후, 최소 1가지 이전 CDK4/6 억제제 및 2가지 내분비 요법 이후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암(3L+)을 대상으로 단독요법으로서 용량 확장 코호트에서 PF 07248144를 평가한다(파트 2A). RP2D의 정의는 ‎4.3.6항에 나와 있다. 파트 2A의 시험대상자 최소 10명에서 쌍 종양 생검이 필요하다. 음식 섭취 영향 평가는 파트 2A의 시험대상자 하위군(최소 8명)에서 실시한다. 각 시험대상자는 제1주기 제-7일에 “급식 상태”로, 그리고 제1주기 제1일에 “공복 상태”로 아침에 PF 07248144를 투여하는 자체 대조군 역할을 한다(‎4.3.7항). 파트 1B 및 파트 1C에서 확장을 위한 병용 권장용량(병용 RP2D)을 결정한 후, 레트로졸 + 팔보시클립 투여 중 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암 시험대상자에서 풀베스트란트(파트 1B) 또는 레트로졸 + 팔보시클립(파트 1C)과 병용한 PF-07248144를 평가할 수 있다(파트 2B). 그러나, 파트 2B로 넘어갈 특정 병용 파트너 약물은 전임상 증거, 임상 안전성 및 잠재적 유효성, 그리고 PK 및 PD 자료에 따라 달라진다.
3. 선정기준
만 ≥18세의 성인 시험대상자(시험 참여에 대한 법적 동의 연령이 만 18세 미만인 경우 현지 규제 요건을 따른다). 일본의 임상시험 실시기관에서 등록된 시험대상자의 경우: 만 ≥20세의 성인 시험대상자. • 남성(‎10.4.1항) 및 여성(‎‎10.4.2항) 시험대상자에 대한 생식 기준은 부록 4를 참조한다. 파트 1(용량 증량) • 파트 1A(단독요법 용량 증량): 표준요법에 불내성 또는 내성이 있거나 이용 가능한 표준요법이 없는 국소 진행성 또는 전이성 ER+HER2- 유방암, 국소 진행성 또는 전이성 CRPC, 또는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC의 조직학적 또는 세포학적 진단. • 파트 1B(병용 용량 증량): 국소 진행성 또는 전이성 ER+HER2- 유방암의 조직학적 또는 세포학적 진단. 시험대상자는 진행성 또는 전이성 환경에서 내분비 요법 및 CDK4/6 억제제를 사용한 최소 1가지 이전 치료 후 질병이 진행되었어야 한다. • 파트 1C(병용 용량 증량): 국소 진행성 또는 전이성 ER+HER2- 유방암의 조직학적 또는 세포학적 진단. 시험대상자는 진행성 또는 전이성 환경에서 내분비 요법 및 CDK4/6 억제제를 사용한 최소 1가지 이전 치료 후 질병이 진행되었어야 한다. • 시험 등록을 위해 이전 요법에 대한 불내성 또는 진행이 문서화되어야 한다. 파트 2(용량 확장) • 파트 2A(ER+HER2- 유방암 3L+, 단독요법): 국소 진행성 또는 전이성 ER+HER2- 유방암의 조직학적 또는 세포학적 진단. 시험대상자는 이전에 최소 1가지 CDK4/6 억제제 및 2가지 내분비 요법 후 질병이 진행되었어야 한다. • 파트 2B(ER+HER2- 유방암 2L, 병용요법): 국소 진행성 또는 전이성 ER+HER2- 유방암의 조직학적 또는 세포학적 진단. 시험대상자는 레트로졸 + 팔보시클립을 사용한 1차 병용 치료 후 질병이 진행되었어야 한다. ER+HER2- 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 시험대상자는 현지 표준과 일치하는 분석법을 이용한 가장 최근의 종양 생검(가장 최근 기록이 있는 측정 불가능한 질병은 제외)을 근거로 ER 양성 종양(≥1% 양성 염색 세포)에 대한 기록이 있어야 한다. ER+HER2- 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 시험대상자는 HER2 음성 종양에 대한 기록이 있어야 한다: HER2 음성 종양은 면역조직화학 점수 0/1+ 또는 <2의 HER2/CEP17 비로 정의되는 in situ hybridization (FISH/CISH/SISH/DISH)에 따른 음성 또는 단일 프로브 평가의 경우 HER2 복제수 <4로 결정된다. 가임으로 간주되는(또는 난관결찰술만 받은) ER+HER2- 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 여성 시험대상자는 화학적 폐경을 유도하기 위해 고세렐린, 루프롤라이드와 같은 승인된 LHRH 작용제 또는 동등한 제제를 사용한 치료를 통해 의학적으로 폐경 유도를 실시할 의향이 있어야 한다. ER+HER2- 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 비가임 여성 시험대상자는 다음과 같이 정의되는 폐경 후 상태 달성에 대한 다음 기준 중 최소 1가지를 충족해야 한다. • 다른 병리적 또는 생리적 원인 없이 최소 연속 12개월 동안 규칙적인 월경의 중단; 폐경 후 상태를 확인하는 혈청 난포자극호르몬(FSH) 수치[로 확인될 수 있는/가 있는 상태], • 문서화된 자궁절제술 및/또는 양측 난소절제술을 받은 경우, • 의학적으로 난소 부전이 확인된 경우. 다른 모든 여성 시험대상자(난관결찰술을 받은 여성 시험대상자 포함)는 가임으로 간주된다. 시험대상자는 이전에 방사선 조사를 받지 않은 RECIST 버전 1.1에 정의된 최소 1개의 측정 가능 병변을 가지고 있어야 한다. ECOG 전신수행상태(PS) 0 또는 1(부록 12, ‎10.12항 참조). 다음을 포함한 적절한 골수 기능: a. ANC ≥1,500/mm3 또는 ≥1.5 x 109/L b. 혈소판 ≥100,000/mm3 또는 ≥100 x 109/L c. 헤모글로빈 ≥9g/dL 다음을 포함한 적절한 신장 기능: a. 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x ULN 또는 시험기관의 표준 방법을 사용하여 계산한 추정 크레아티닌 청소율 GFR ≥60mL/min(파트 2 용량 확장의 경우 ≥50mL/min 허용 가능). 불분명한 경우, 크레아티닌 청소율을 보다 정확하게 추정하기 위해 24시간 소변 채취 검사를 사용할 수 있다. 다음을 포함한 적절한 간 기능: a. 총 혈청 빌리루빈 ≤1.5 × ULN, 단, 시험대상자에게 길버트 증후군이 문서화된 경우는 제외 b. AST 및 ALT ≤2.5 x ULN, 종양에 의한 간 침범이 있는 경우 AST 및 ALT ≤3.0 x ULN. 시험자가 판단하기에 안전성 위험에 해당되지 않는 AE를 제외하고, 이전 요법의 급성 영향이 베이스라인 중증도 또는 CTCAE ≤1등급으로 해소된 경우. 모든 예정된 방문, 투여 계획, 실험실 검사, 생활방식 고려사항 및 기타 시험 절차를 준수할 의향과 능력이 있는 시험대상자. ICD 및 본 임상시험 계획서에 명시된 요건과 제약사항의 준수를 포함하여 ‎10.1.3항에 기술된 바와 같이 서명한 시험대상자 동의서를 제공할 능력이 있음.
4. 제외기준
스테로이드를 요하는 증상성 뇌 전이가 있는 것으로 알려진 시험대상자. 이전에 뇌 전이를 진단받은 시험대상자는 시험 등록 전에 치료를 완료하고 방사선요법 또는 수술의 급성 영향으로부터 회복되었으며, 최소 4주 동안 이러한 전이에 대한 코르티코스테로이드 투여를 중단했고, 3개월 동안 신경학적으로 안정적인 경우(MRI 확인 필요) 적합하다. 단기적으로 생명을 위협하는 합병증의 위험이 있는 진행성/전이성, 증상성, 내장 전이가 있는 시험대상자(대량의 조절되지 않는 삼출[흉막, 심낭, 복막], 폐 림프관염 및 50% 초과 간 침범이 있는 시험대상자 포함). 참고: 배액을 위한 유치 카테터가 있거나 월 1회를 초과하지 않는 빈도로 배액이 필요한 시험대상자는 허용된다. 적절히 치료받은 기저세포 또는 편평세포 피부암 또는 상피내암종을 제외하고, 등록 전 3년 이내에 다른 활동성 악성종양이 있는 시험대상자. 시험 등록 전 4주 이내의 대수술. 시험 등록 전 4주 이내의 방사선요법. 시험 등록 전 4주 이내의 전신 항암요법. 마지막 즉각적인 항암 치료에 항체 기반 제제(승인된 또는 임상시험용)가 포함된 경우, 시험중재약물 투여를 받기 전 28일 또는 해당 제제의 5반감기(둘 중 더 짧은 기간) 간격이 필요하다. 골수의 >25%에 대한 이전 방사선 조사(부록 10, ‎10.10항 참조). HBV, HCV, 알려진 HIV 또는 AIDS 관련 질병을 포함하여(이에 국한되지 않음) 조절되지 않는 활동성 세균, 진균 또는 바이러스 감염이 있는 시험대상자. 건강하고 AIDS 관련 결과의 위험이 낮은 HIV 혈청 반응 양성 시험대상자는 적합한 것으로 간주될 수 있다. • HIV 양성 시험대상자에 대한 적합성 기준은 의뢰자의 의학 모니터요원과 평가하고 논의해야 하며, 이는 현재와 과거 CD4 및 T 세포 수, AIDS 정의 질병(예: 기회 감염) 병력(존재하는 경우), HIV 치료 상태에 기반한다. 또한 DDI 가능성을 고려한다. 혈청학 결과가 양성이면서 모호한 경우, 바이러스 부하가 음성인 시험대상자는 다른 등록 기준에 부합한다면 잠재적으로 적합하다. 관리 불가능 복수(복수 조절을 위한 제한된 의학적 치료는 허용되나, 복수가 있는 모든 시험대상자는 의뢰자 의학 모니터요원의 검토를 받아야 한다). 시험대상자의 안전 또는 시험 결과 해석에 영향을 미칠 수 있는 임상적으로 유의미한 이상을 나타내는 베이스라인 12-유도 ECG(예: 베이스라인 QTc 간격 >470msec, 완전 LBBB, 급성 또는 발생 시기를 가늠할 수 없는 심근경색 징후, 활동성 심근 허혈을 시사하는 ST-T 간격 변화, 2도 또는 3도 AV 차단 또는 중대한 서맥성 부정맥 또는 빈맥성 부정맥). 베이스라인 미보정 QT 간격이 >470msec인 경우, 이 간격은 Fridericia 방법을 사용하여 속도를 보정하고, 이에 따라 보정된 QTcF를 의사 결정과 보고에 사용해야 한다. QTcF가 470msec을 초과하거나 QRS가 120msec을 초과하는 경우, ECG를 2회 더 반복해야 하며 시험대상자의 적합성을 결정할 때 3회 QTcF 또는 QRS 값의 평균을 사용해야 한다. 컴퓨터로 판독된 ECG는 시험대상자를 제외하기 전 ECG 판독에 경험이 있는 의사가 한 번 더 판독해야 한다. 적합성을 판단하기 위해 의뢰자의 의학 모니터요원과 사례에 관해 상세히 논의해야 한다. 이전 6개월 내에 다음 중 하나에 해당: 심근경색, QT 연장 증후군, Torsade de Pointes, 임상적으로 중요한 심방 또는 심실 부정맥(지속적인 심실 빈맥성 부정맥, 심실 세동 포함), 중대한 전도계 이상(예: 이중섬유속 차단[우각 및 좌전 또는 좌후 반차단으로 정의], 3도 AV 차단), 불안정 협심증, 관상동맥/말초동맥 우회술, 증상성 CHF, 뉴욕심장협회 III 또는 IV 등급, 뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작, 증상성 폐색전증 및/또는 기타 임상적으로 유의한 혈전색전 질환 경험. 진행 중인 NCI CTCAE ≥2등급 심장 리듬장애, 모든 등급의 심방 세동(무증상성 단일 심방 세동의 경우 ≥2등급). 시험대상자에게 심장 박동 기기/박동조율기가 장착되어 있고 QTcF가 >470msec인 경우, 시험대상자는 적합한 것으로 간주될 수 있다. 적합성을 판단하기 위해 의뢰자의 의학 모니터요원과 심장 박동 기기/박동조율기가 있는 시험대상자에 관해 상세히 논의해야 한다. 치료적 항응고요법. 그러나 저분자량 헤파린은 허용된다. 비타민 K 길항제 또는 Xa인자 억제제는 의뢰자와 논의 후 허용될 수 있다. 최적의 의학적 요법을 통해 조절할 수 없는 고혈압(예: >160/100mmHg). 시험 참여 전 4주 이내에 임상시험용 의약품을 사용하는 다른 시험에 참여. 시험 결과 해석에 방해가 될 수 있는 절차를 실시하지 않을 경우, 시험대상자는 다른 시험의 장기 추적관찰 참여가 허용된다. PF-07248144의 유효성분 또는 부형제에 대해 알려지거나 의심되는 과민성 또는 중증 알레르기. 활동성 염증성 GI 질환, 불응성 및 해소되지 않은 만성 설사 또는 이전의 위절제술, 위밴드 수술 또는 PF-07248144 정제의 흡수를 유의하게 변화시킬 수 있는 기타 GI 상태 및 수술. 치료 중인 위식도 역류질환은 허용된다. 첫 시험중재약물 투여 전 10일 또는 CYP3A4/5 억제제의 5반감기 중 더 긴 기간 이내에 투여된 것을 포함하여, 알려진 강력한 CYP3A4/5 억제제인 음식의 섭취 또는 약물의 현재 사용 또는 필요가 예상되는 경우(강력한/중등도 CYP3A4/5 억제제의 예시 목록은 ‎6.5항 참조).‎ 첫 시험중재약물 투여 전 10일 또는 CYP3A4/5 유도제의 5반감기 중 더 긴 기간 이내에 투여된 것을 포함하여, 알려진 강력한 CYP3A4/5 유도제인 음식의 섭취 또는 약물의 현재 사용 또는 필요가 예상되는 경우(강력한/중등도 CYP3A4/5 유도제의 예시 목록은 ‎6.5항 참조). 첫 임상시험용 의약품 투여 전 [10일 또는 CYP2C9 억제제의 5반감기 중 더 긴 기간] 이내에 투여된 것을 포함하여, 알려진 중등도/강력한 CYP2C9 억제제인 음식의 섭취 또는 약물의 현재 사용 또는 필요가 예상되는 경우(아미오다론, 플루코나졸, 미코나졸, 옥산드롤론)(강력한/중등도 CYP2C9 억제제의 예시 목록은 ‎6.5항 참조). 첫 임상시험용 의약품 투여 전 [10일 또는 CYP2C9 유도제의 5반감기 중 더 긴 기간] 이내에 투여된 것을 포함하여, 알려진 중등도/강력한 CYP2C9 유도제인 음식의 섭취 또는 약물의 현재 사용 또는 필요가 예상되는 경우(카르바마제핀, 리팜핀)(강력한/중등도 CYP2C9 유도제의 예시 목록은 ‎6.5항 참조). 스크리닝 시 양성 혈청 또는 소변 임신 검사(가임 여성의 경우). 시험 참여 위험을 증가시키거나 시험자가 판단하기에 시험대상자의 본 시험 참여를 부적절하게 만들 수 있는 최근(지난 1년 이내) 또는 활동성 자살 관념/행동 또는 실험실 이상을 포함한 기타 의학적 상태 또는 정신 질환. 시험 수행에 직접 관여하는 시험자 시험기관 연구진 또는 Pfizer 직원, 그 밖에 시험자가 감독하는 시험기관 연구진, 이들 각각의 가족 구성원.
임상시험 실시기관 ・ 시험 책임자
삼성서울병원
담당자: 박연희
연락처: 02-3410-1780
주소: 서울특별시 강남구 일원로 81 삼성의료원
서울대학교병원
담당자: 임석아
연락처: 02-2072-0850
주소: 서울특별시 종로구 대학로 101 (연건동 28, 연건동 28-21)
분당서울대학교병원
담당자: 김지현
연락처: 031-780-1871
주소: 경기도 성남시 분당구 구미로173번길 82 (구미동, 분당서울대학교병원)
재단법인아산사회복지재단서울아산병원
담당자: 김성배
연락처: 02-3010-3217
주소: 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88 (풍납동)
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